Il potenziale ruolo del recettore ACE2 nella gravità da SARS-Cov2 (seconda parte)

Nella prima parte di questo articolo abbiamo messo in correlazione il Coronavirus SARS-Cov2 con altri coronavirus più noti, come il virus SARS – CoV, responsabile della Sindrome respiratoria acuta grave. Abbiamo inoltre introdotto il Sistema Renina – Angiotensina – Aldosterone. Proseguiamo dunque nella seconda parte dell’articolo in questione in cui si approfondisce il potenziale ruolo del recettore ACE2 nella malattia da determinata da SARS-Cov2.

Ipotesi divergenti o congruenti?

Il virus SARS-CoV2 si diffonde principalmente attraverso le goccioline emesse con colpi di tosse o starnuti, più raro è invece il contagio attraverso superfici contaminate sulle quali il virus potrebbe sopravvivere a lungo. Esiste infine un’altra via di contagio possibile ovvero quella oro-fecale, poiché il virus è stato ritrovato anche nelle feci e questa via potrebbe essere ancora attiva quando la persona non presenta più sintomi respiratori. 

Il periodo di incubazione del virus è in media di 5 giorni e arriva fino a 14 giorni, per questo motivo il periodo di quarantena oggi previsto è di 14 giorni, anche se qualche raro caso si è manifestato dopo questo periodo. I primi sintomi sono febbre e dispnea, mal di gola e tosse, segno di interessamento delle prime vie aeree, nell’80% dei casi la malattia evolve in una forma leggera ma in un 20% dei casi l’interessamento polmonare si fa più grave: perché? 

Certo l’infezione virale ha la sua parte nel danno però ancor più conta la “risposta” immunitaria della persona affetta, in alcuni casi la risposta potrebbe essere inadatta a contenere la diffusione del virus e provocare più danni a livello degli alveoli con gravi conseguenze.

Schematizzazione del SARS-Cov2 per comprendere meglio la correlazione con il ruolo indotto dalla proteine ACE2
Figura 1 – Schematizzazione del SARS-Cov2 per comprendere meglio la correlazione con il ruolo indotto dalla proteine ACE2

Una possibile spiegazione dal recettore ACE2 nella gravità dell’infezione indotta da SARS-Cov2

Una delle possibili spiegazioni è che di solito i casi gravi sono appannaggio di pazienti anziani con altre patologie, specialmente malattie polmonari o cardiovascolari e la spiegazione potrebbe essere legata proprio ad ACE2, di cui abbiamo discusso nella prima parte di questo articolo. Esiste una correlazione tra la struttura del recettore ACE2 e la gravità dell’infezione indotta da SARS-Cov2?

Qui però le strade divergono, un primo gruppo di ricercatori punta il dito sul fatto che ACE2 potrebbe facilitare la diffusione del virus negli organi bersaglio, visto che è particolarmente presente nei polmoni, all’interno degli alveoli, dove avvengono gli scambi tra aria e sangue, e nel cuore.

Forse, anche (ma non solo) per questa “combinazione” di effetti su cuore e polmoni, i sintomi respiratori gravi, come tosse incessante e difficoltà di respiro, sarebbero più severi nei pazienti con malattie cardiovascolari, i quali peraltro potrebbero anche avere una maggiore secrezione di ACE2 rispetto alle persone precedentemente sane. Lo stesso meccanismo, seppur non da solo, potrebbe anche entrare in gioco nel determinare la miocardite, ovvero l’infiammazione acuta delle cellule del miocardio, il tessuto muscolare del cuore. 

Inoltre secondo alcuni esperti l’uso di ACE inibitori, farmaci usati nella cura dell’ipertensione che bloccano l’enzima ACE e Sartani che bloccano il recettore AT1, portano a un aumento dell’espressione del recettore, di ACE2, fenomeno che si verifica in corso di blocco dei recettori AT1 dovuto a questi farmaci e questo potrebbe permettere al virus di diffondersi più facilmente grazie al maggior numero di recettori ACE2 presenti sulle cellule; la questione è interessante e sarà doveroso dare una risposta in tempi rapidi poiché il recettore ACE2 è importante per la diffusione nelle cellule sia del virus della SARS-Cov che del SARS-Cov2.

Alcuni studi hanno mostrato che sostanze in grado di bloccare ACE2 sono state in grado di inibire l’ingresso del virus della SARS nelle cellule, per esempio  N-(2-aminoethyl)-1 aziridine-ethanamine è una di queste piccole molecole in grado di competere con il virus nel legame con il recettore.

ACE-2 come recettore di ingresso per SARS-CoV-2
Figura 2 – ACE-2 come recettore di ingresso per SARS-Cov2

Studi e ricerche correlate

In un’altra ricerca fatta nel 2005 da Josef Penninger dell’Istituto di Biologia Molecolare di Vienna fu trovato che il virus della SARS riduce l’espressione di ACE2 il che porterebbe a un danneggiamento dei vasi polmonari e in un altro studio pubblicato su Nature gli stessi evidenziano che il trattamento di topi con ACE2 risulta protettivo da un’altra malattia, la sindrome acuta da distress respiratorio o ARDS. Sia ACE2 che AT2 hanno un’azione protettiva sul polmone, nella ARDS ACE2 è marcatamente diminuito e la somministrazione di ACE2 riduce il danno polmonare in topi privi dell’enzima.

E’ interessante notare che nell’infezione da influenza aviaria H5N1 è presente un aumento di Ang II e alti livelli di Ang II correlavano con la severità della patologia almeno in una parte dei pazienti. Nell’infezione sperimentale di topi con H5N1 avviene una down regulation di ACE2 nel polmone e un aumento dell’Ang II. Nei topi geneticamente privi di ACE2 l’infezione è particolarmente grave e viene migliorata dalla somministrazione di “recombinant human ACE2”. Vi è il sospetto che il meccanismo molecolare di questa infezione, della ARDS e nell’infezione da SARS-CoV sia lo stesso, con una downregulation dell’enzima ACE2 e questo offre una speranza di nuovi interventi terapeutici.

Insomma sia ACE2 che AT2 hanno un effetto protettivo sul polmone per cui potrebbe sorgere qualche dubbio rispetto al meccanismo su citato.

Altre ricerche evidenziamo che ci potrebbe essere un altro meccanismo: il legame virale con ACE2 porta ad un esaurimento di quest’ultimo e ad una squilibrio fra ACE /AngII/ AT1 e ACE2/ Ang 1-7 / recettore Mas con sviluppo di una infiammazione multi-organo dovuta al prevalere della via AT1. Si ipotizza che l’uso di inibitori del reccettore AT1 e ACE inibitori potrebbero avere un effetto protettivo nella polmonite da CoV-19 riducendo l’infiammazione polmonare.

Conclusioni

Il recettore AT2 e l’enzima ACE2 sono al centro di una disputa medica, da un lato vi può essere il sospetto che essendo ACE2 il recettore per il virus SARS-Cov2 l’utilizzo di farmaci come ACE inibitori e i Sartani possa, tramite un meccanismo di sovraespressione dei recettori, facilitare l’infezione del virus che così potrebbe dilagare portando ad una massiccia ed inefficace risposta infiammatoria. Inoltre l’uso di alcune molecole, in via sperimentale, che interferiscono con il recettore ACE2 sembrano migliorare la prognosi dell’infezione. Uno studio sui topi dimostrerebbe che la sovraespressione di ACE2 incrementa la severità dell’infezione.

Nello stesso tempo però il sistema renina-angiotensina è alla base del danno polmonare e farmaci che lo blocchino sembrano essere efficaci nel ridurre il danno. Le ultime verifiche dimostrano che nei pazienti gravi vi è una tempesta di citochine e che l’aumento di ferritina e di IL-6 è un fattore prognostico negativo.

Vi  sono evidenze molteplici sull’importanza di AT2 e ACE2 nella regolazione dell’infiammazione, sia tramite attivazione del recettore AT2 via Angiotensina2, sia tramite attivazione del recettore MAS, via Ang 1-7 prodotta da ACE2, con riduzione delle interleuchine infiammatorie quali Interleuchina 6, Il-5, TNF-alfa, NF-kB e altri ancora. Inoltre alcuni studi dimostrano che la carenza di ACE2 polmonare si correla ad una peggiore prognosi poiché ACE2 e AT2 hanno un’azione protettiva sul polmone; in definitiva ACE2 non è solo il recettore per il virus ma anche il protettore dei danni polmonari. Alcune evidenze fanno emergere che questi coronavirus SARS-CoV1 e Cov2 sono in grado di sregolare l’equilibrio del sistema protettivo del polmone formato dal bilanciamento fra ACE / AngII / AT1 e ACE2/ AT2 / Ang 1-7 e recettore MAS.

Il polmone è un obiettivo facile per il virus SARS-CoV2 non solo perché vi entra attraverso il respiro ma anche perché l’83% dei recettori ACE2 sono presenti nelle cellule epiteliali tipo 2 o pneumociti di tipo II che producono surfattante che impedisce agli alveoli di collassare. Anche l’epitelio intestinale è ricco di ACE2 il che potrebbe portare ad una trasmissione oro-fecale. 

Quindi ACE2 solubile, o molecole con attività biologica identica, se fornito in eccesso potrebbe sia neutralizzare una parte dei virus che ripristinare la via ACE2 interrotta dal SARS-Cov2 stesso con l’effetto di regolare il sistema renina-angiotensina proteggendo così il polmone dal danno.

Si rimanda alla lettura della prima parte dell’articolo qualora non si fosse letta. Si citano quindi le fondi bibliografiche di entrambi gli articoli.

Articolo gentilmente concesso dal dott. Paolo Milan

Fonti:

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  • www.ilsole24ore.com/art/coronavirus-chi-sono-persone-piu-rischio-complicazioni
  • http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=82351 (riporto questo articolo da cui si può risalire alle lettere dei rispettivi esperti mandate al BMJ )
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