Intervista al Professor Antonio Mastino in occasione del World HTLV Day 2021

Introduzione

HTLV-1 (Human T-Cell Leukemia Virus type 1, chiamato anche Human T-Lymphotropic Virus type 1), è un retrovirus appartenente alla stessa famiglia di HIV ma che possiede meccanismi patogenetici molto differenti da quest’ultimo. HTLV-1 è stato identificato da Robert Gallo nel 1980 come agente infettante i linfociti T e capace di guidarli verso una trasformazione leucemica.
La leucemia T dell’adulto è forse la complicanza più temibile ma esistono comunque molte altre patologie che questo virus è capace di innescare, come la mielopatia associata ad HTLV, che causa rigidità degli arti inferiori, incontinenza e disabilità permanenti, ma anche molte altre malattie infiammatorie che possono colpire i muscoli, le articolazioni, i bronchi, la pelle, gli occhi e la tiroide.

Oggi, in occasione del World HTLV Day 2021, parliamo di questo importante tema con il Professor Antonio Mastino, già Professore ordinario di Microbiologia Generale presso l’Università di Messina e Presidente dell’Area di Ricerca Roma Tor Vergata del CNR, socio fondatore della Società Italiana di Virologia – Italian Society for Virology (SIV-ISV) e co-inventore di 3 brevetti nel campo degli antivirali. La sua carriera da ricercatore è dedicata principalmente allo studio delle interazioni virus/ospite e da quasi 30 anni si occupa, tra l’altro, del tema HTLV-1 studiando possibili approcci farmacologici e contribuendo alla piena comprensione dei meccanismi patogenetici tipici di questo virus.

Filogenesi dei retrovirus
Immagine 1 – Filogenesi dei retrovirus [Fonte: Wikipedia]
– HTLV-1, al pari di altri retrovirus oncogeni animali, può essere definito un potente carcinogeno naturale?  Quali sono i meccanismi principali che guidano la trasformazione neoplastica operata da HTLV-1?

HTLV-1 si differenzia in modo considerevole dagli altri retrovirus in grado di causare neoplasie in specie animali diverse dall’uomo, quali specie aviarie, murine o feline, pur facendo parte della loro stessa famiglia. Il meccanismo della trasformazione neoplastica causata da HTLV-1 non è infatti legato alla presenza nel suo genoma di geni oncogeni codificanti proteine ad azione direttamente trasformante, ma è dovuto ad un meccanismo indiretto, non ancora del tutto compreso, operato fondamentalmente da proteine codificate nel genoma virale e capaci di alterare l’espressione genica delle cellule infettate, ovvero i linfociti T CD4+. Tale azione, esercitata principalmente dalle proteine virali Tax, in un primo periodo dopo l’infezione, ed HBZ più tardi, determina una prima fase di intensa proliferazione policlonale di linfociti CD4+ che solo successivamente viene sostituita dalla crescita monoclonale di cellule leucemiche.  

A differenza di quanto avviene per altri retrovirus animali, l’azione operata da HTLV-1 è molto lenta e richiede anni dal momento in cui si verifica l’infezione. Tale evento ha luogo generalmente poco dopo la nascita attraverso il latte materno o più raramente attraverso rapporti sessuali. E’ inoltre da tener presente come solo una piccola percentuale degli individui infetti, il 2-4% circa, svilupperà una leucemia e solitamente questa non si manifesta prima dei 40 anni di età.

– Avendo studiato questo virus qual è la cosa che più l’ha colpita?

Una delle cose che più mi colpisce è il fatto che nonostante i notevoli progressi nelle conoscenze di base e nella ricerca clinica ed epidemiologica, che hanno migliorato negli anni la nostra comprensione della patogenicità di questo virus, a 41 anni dalla scoperta di HTLV-1 non abbiamo ancora a disposizione un trattamento antiretrovirale in grado di essere realmente efficace verso questo virus, impedirne la trasmissione o evitare lo sviluppo delle malattie da esso causate.

– Antiretrovirali contro HTLV: qual è la sua esperienza?

Nel nostro laboratorio ci siamo attivamente interessati di questa problematica. Bisogna però considerare che gli agenti antiretrovirali, in generale, agiscono prendendo di mira specificamente gli enzimi virali coinvolti nella replicazione del virus.  Di conseguenza, considerando il ciclo infettivo di HTLV-1 e la sua capacità di entrare nella cellula e di integrarsi nel suo genoma, gli antiretrovirali potrebbero essere attivi solo verso la diffusione dell’infezione da cellula a cellula, ma non sull’eliminazione del virus dalle cellule già infettate. Poiché nei pazienti con infezione da HTLV-1 di solito la produzione virale è molto bassa (se presente), ci si può aspettare che gli antiretrovirali siano di scarsa efficacia nell’infezione da HTLV-1 e questo aspetto ha generato molto scetticismo sull’uso degli antiretrovirali nella pratica clinica.  Nonostante ciò, noi abbiamo comunque voluto approfondire gli effetti sulla replicazione di HTLV-1 di alcuni antiretrovirali già impiegati nel trattamento di HIV-1, soprattutto inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa. Per fare ciò abbiamo utilizzato un modello sperimentale in vitro che mima la capacità di linfociti infettati da HTLV-1 di trasmettere l’infezione a linfociti sani. In effetti i composti anti-HIV-1 saggiati, ad eccezione della lamivudina verso cui HTLV-1 presenta una resistenza naturale come abbiamo dimostrato, erano in grado di bloccare la trasmissione cellula-cellula dell’infezione da HTLV-1.

Anche composti nucleosidici disegnati ad-hoc, diversi da quelli già saggiati verso HIV-1, erano in grado di inibire la trasmissione dell’infezione in vitroD’altronde, se è vero che nella fase avanzata della leucemia causata da HTLV-1 la trasmissione da cellula a cellula dell’infezione non ha impatto sull’evoluzione della malattia, la stessa cosa non si può dire per le fasi precedenti e sulle altre patologie causate dal virus. Inoltre, anche se al momento non esiste, come già detto in precedenza, una terapia in grado di curare definitivamente la leucemia o le manifestazioni neurologiche gravi causate dal virus, l’unico trattamento in grado di ritardare (in alcuni casi anche di diversi anni!) l’esito finale della leucemia, che altrimenti avverrebbe a circa due anni dalla diagnosi, è al momento una terapia combinata con arsenico/zidovudina/interferone. Quindi, anche se non è del tutto chiaro con quale meccanismo la terapia combinata funzioni, l’uso di un antiretrovirale sembra comunque utile nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia causata da HTLV-1.      

– Esistono ulteriori strategie farmacologiche promettenti che potremmo indagare/sfruttare per il futuro?

Sicuramente i progressi nella ricerca di base sul virus e sugli aspetti molecolari coinvolti nell’infezione e nella patogenesi di HTLV-1 potranno fornirci nuove “armi” contro questo virus. Sarà a tal fine utile l’evoluzione della ricerca sui farmaci volta ad identificare nuovi composti attivi specificamente verso HTLV-1 utilizzando anche quanto già noto sui farmaci di nuova generazione sviluppati per HIV-1. Inoltre, si va diffondendo l’idea di iniziare precocemente un trattamento antivirale ai primissimi segni dello sviluppo delle malattie HTLV-1 correlate, ben prima che il paziente raggiunga lo stato di malattia avanzata, e questo potrebbe risultare un approccio molto utile nella pratica clinica. Per quanto riguarda il trattamento della leucemia causata da HTLV-1 sono stati identificati nuovi possibili bersagli da aggredire mediante inibitori specifici, quali il fattore di trascrizione P-TEFb/CDK-9, gli enzimi elicasi, l’enzima poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP) ed il gene Pim 1; inoltre studi preliminari riguardanti il trattamento della miosite HTLV-1 correlata hanno mostrato una certa efficacia dell’anticorpo monoclonale alemtuzumab, che ha come bersaglio le cellule CD52+; esistono tuttavia ancora pochi dati clinici su questo aspetto. In generale, possiamo quindi attenderci che gli anni a seguire potranno indicarci quali inibitori dei bersagli menzionati, in combinazione con nuovi composti antivirali, si riveleranno effettivamente utili per contrastare le patologie associate ad HTLV-1.   

– HTLV viene considerato un virus negletto e spesso mancano delle misure di informazione e prevenzione adeguate, quali sono le sfide che la ricerca farmacologica -e non solo- è chiamata ad affrontare?

A proposito di questo aspetto dobbiamo considerare che anche se non siamo ancora in grado di curare le malattie causate dal virus, ora che abbiamo informazioni precise sulle modalità di trasmissione dell’infezione, in particolare sul fatto che la maggior parte degli individui si infetta tramite il latte materno, abbiamo la possibilità di prevenire e contenere la diffusione del virus mediante un attento piano di monitoraggio ed identificazione degli individui infetti. Questo ad oggi però è avvenuto praticamente solo in Giappone, dove vengono controllati da anni e in modo capillare, tutte le donne gravide delle aree endemiche e tutti i donatori di sangue. In caso di positività al virus alle donne in gravidanza viene raccomandato di evitare l’allattamento al seno dei nascituri prediligendo nel caso il latte artificiale, così da minimizzare il rischio della trasmissione madre-figlio dell’infezione. Inoltre, si consiglia a tutti i positivi di evitare i rapporti sessuali non protetti e di fare molta attenzione a non esporre accidentalmente al proprio sangue altri individui o il personale sanitario (come il dentista, gli infermieri al pronto soccorso, etc.) considerando che, come per HIV-1, HTLV-1 può essere trasmesso anche via sangue-sangue.

Con questa semplice procedura, che ha avuto comunque un costo per la sanità pubblica giapponese, si è riusciti negli anni a ridurre drasticamente il numero delle neo-infezioni. Purtroppo però la stessa procedura non viene applicata in modo rigoroso in altre aree ad elevata endemia che troviamo in Africa, nei Caraibi e in Sud-America. Inoltre, anche in Europa o Nord-America, nonostante l’aumento dei flussi migratori da paesi in cui HTLV-1 è più presente, non viene attuata una mirata e standardizzata strategia di contenimento della diffusione del virus. Sicuramente questo è un problema da non sottovalutare neanche in Italia.


– Le conoscenze epidemiologiche e delle manifestazioni tipiche delle malattie causate da HTLV potrebbero essere d’ausilio ai clinici per poter formulare dei sospetti diagnostici? E quindi che peso hanno la divulgazione e la prevenzione come metodi di contrasto alla diffusione di questo virus?

Quanto detto precedentemente risponde in parte anche a questa domanda. Sicuramente una maggiore attenzione durante i corsi di laurea in medicina e professioni sanitarie alle malattie neurologiche ed ematologiche causate da HTLV-1, potrebbe aiutare a formare personale in grado di saper intervenire nei casi in cui questo virus, che purtroppo viene spesso considerato assolutamente lontanissimo da noi, possa essere effettivamente coinvolto. Dobbiamo poi considerare il fatto che in alcune regioni endemiche del Sud America e dei Caraibi, si stima che una persona ogni 25-50 possa essere portatrice del virus, e che in alcune località dell’Europa dell’Est, a causa di scellerate scelte sanitarie degli anni ’80 (come il mancato utilizzo di siringhe sterili) si sono sviluppati sicuri focolai di infezione in orfanotrofi senza un successivo monitoraggio degli individui esposti. Tutto questo dovrebbe farci riflettere sul fatto che risulta difficile considerare questo virus così profondamente distante da noi.

strumentazione medica
Immagine 2 – strumentazione medica [Fonte: Burst]
– Che consigli darebbe a studenti e giovani laureati che vogliano intraprendere la carriera di ricercatore, e perché no, proprio in questo campo?

Il primo consiglio è naturalmente quello di studiare e leggere! Oggi è molto facile tramite i motori di ricerca specializzati individuare e scaricare articoli scientifici e review selezionati sull’argomento di interesse. Tramite gli stessi canali è anche possibile individuare i laboratori dove si svolge attività di ricerca sull’argomento di interesse e magari si possono stabilire contatti anche allo scopo di visite di formazione. Per quanto riguarda l’HTLV-1 è possibile con lo stesso sistema identificare i laboratori che in Italia (pochi!), in Europa (soprattutto Francia e Gran Bretagna), in USA o nei paesi a più alta endemia si occupano del virus per prendere contatti.  

Conclusioni

Contrastare la diffusione di HTLV-1 e scoprire nuovi ed efficaci metodi per la cura dei pazienti sieropositivi fanno parte degli obiettivi principali a cui mira questa campagna di sensibilizzazione, la quale si fa particolarmente intensa proprio durante la giornata mondiale degli HTLV!
Ringraziamo dunque il Professor Mastino per aver dedicato il suo tempo a questa intervista e per aver messo a disposizione della divulgazione scientifica la sua pluridecennale esperienza di ricercatore nel settore della virologia e delle interazioni tra virus ed ospite.

Prof. Antonio Mastino e Giulia Pucci

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