Metabolismo dei folati: perché è così importante assumere i folati?

I folati sono conosciuti anche come vitamina B₉ e negli esseri viventi sono necessari per la sintesi dei nucleotidi del DNA e dell’RNA (Figura 1), e quindi anche per la conservazione e la trasmissione dell’informazione genetica. Per questa ragione sono particolarmente abbondanti nei tessuti “giovani” dove è attiva la divisione cellulare o per cui è necessario il ricambio delle cellule morte, e anche negli organismi unicellulari. Pertanto sono fonti di folati, vitamine già in forma attiva, le foglie verdi, i semi, le uova, il latte, la pelle, le mucose, il lievito e la flora intestinale. Tuttavia per motivi igienici, molti di questi alimenti non possono essere consumati crudi e comunque i folati si degradano alle alte temperature e si perdono con l’acqua di cottura, poiché sono idrosolubili.

Le basi azotate che compongono DNA ed RNA. I folati sono necessari alla biosintesi di Adenina, Guanina e Timina — *Figura 1 – Le basi azotate che compongono DNA ed RNA. I folati sono necessari per la biosintesi di Adenina, Guanina e Timina [Fonte: chimica-online.it]*.

Folati e acido folico

Per poter fornire una quantità sufficiente di folati attraverso l’alimentazione, molti cibi sono fortificati con una forma artificiale di vitamina B₉, prodotta chimicamente, chiamata acido folico. L’acido folico, a differenza dei folati naturali, è più stabile al calore, ma deve subire alcune reazioni biochimiche per acquisire la forma attiva. Questo articolo percorre idealmente le principali reazioni che coinvolgono i folati: partendo dalla loro sintesi nei vegetali, passando per l’assorbimento intestinale, la loro assimilazione e attivazione, la loro funzione nel metabolismo dei nucleotidi e degli aminoacidi, per finire con la loro eliminazione ed escrezione.

I folati hanno una formula chimica complessa, che si compone di tre parti (Figura 2):

una pterina, formata da un doppio anello di atomi di carbonio e azoto;
un’unità di acido p-amminobenzoico (pABA);
una coda formata da unità di acido glutammico.

Struttura chimica di un folato: poliglutammato dell'acido folico. Sono evidenziati gli atomi di azoto N5 ed N10 che, nella forma attiva della vitamina, possono legare temporaneamente alcuni gruppi di atomi con un solo carbonio — Figura 2 – Struttura chimica di un folato: poliglutammato dell’acido folico. Sono evidenziati gli atomi di azoto N5 ed N10 che, nella forma attiva della vitamina, possono legare temporaneamente alcuni gruppi di atomi con un solo carbonio [Fonte: Boghog, utente Wikimedia Commons].

Biosintesi dei folati

Il metabolismo degli animali non riesce a produrre i folati, e per questo motivo essi devono assumerli attraverso l’alimentazione. Invece piante, funghi e batteri riescono a sintetizzarne, legando tra loro le tre parti. Nelle piante la sintesi dei folati vede la partecipazione di tre distinti compartimenti della cellula.

la produzione della pterina avviene nel citosol, a partire dal nucleotide GTP;
la sintesi del pABA si svolge nei plastidi
l’assemblaggio dei folati si conclude nei mitocondri con l’unione tra pterina e pABA, e l’aggiunta della coda di poli-glutammato.
La quantità di folato disponibile per le reazioni della cellula vegetale è regolata immagazzinando nel vacuolo le riserve di folato al momento inattive.

La sintesi dei folati da parte dei batteri merita una menzione, perché questa via metabolica rappresenta il bersaglio di una rilevante categoria di antibiotici: i sulfamidici.

Digestione, assorbimento intestinale e circolazione

Quando un animale assume un alimento contenente folati, gli enzimi del suo intestino accorciano la coda di poli-glutammato fino a lasciare una o due unità di questo aminoacido. Così facendo nel duodeno e nel digiuno può avvenire l’assorbimento dei folati privati della coda. In seguito i folati entrano nella circolazione sanguigna e qui vengono trasportati dai globuli rossi o da apposite proteine oppure disciolti nel plasma.

Attivazione

Quando i folati raggiungono l’interno delle cellule, soprattutto quelle del fegato, queste li immagazzinano sotto forma di poli-glutammati. Tuttavia in caso di necessità, si rimuove (o si accorcia) la coda e l’acido folico subisce due successive riduzioni con l’aggiunta di quattro atomi di idrogeno (Figura 3, passaggi 1 e 2). Da questa via metabolica si ottiene, il tetraidrofolato (THF), che è la forma attiva del metabolismo dei folati, indispensabile per il funzionamento di alcuni enzimi. Grazie al THF è possibile aggiungere o rimuovere da opportune molecole dei gruppi di atomi con un solo atomo di carbonio. Queste reazioni coinvolgono due atomi di azoto (N5 e N10) del THF, i quali possono accettare e donare questi gruppi.

*Figura 3 – Schema generale delle reazioni biochimiche del THF [Fonte: freelandtime.com].*

Il THF come accettore

Dopo la sua attivazione il THF accetta un gruppo metilene (-CH₂-) proveniente dalla catena laterale dell’aminoacido serina, attraverso una reazione che converte la serina in glicina (Figura 3, passaggio 3). Questa reazione richiede l’intervento di un’altra vitamina del gruppo B, cioè il piridossalfosfato (PLP). Nei successivi passaggi, questo metilene può:

essere donato tal quale ad altre molecole,
subire ossidazione a gruppo formile (-CHO) (Figura 3, passaggio 4),
subire riduzione a gruppo metile (-CH₃) (Figura 3, passaggio 5).

Ognuna di queste forme di folato è quindi responsabile di importanti vie metaboliche.

Il THF come donatore

La forma di THF, che lega il gruppo metilene, trasferisce questo gruppo al dUMP che diventa dTMP, sintetizzando così la Timina, una base azotata presente solamente nel DNA (Figura 3, passaggio 6). Questa reazione è particolarmente importante, poiché una carenza di folati nell’alimentazione provoca l’anomala incorporazione di dUMP nel DNA, con conseguenti mutazioni geniche, responsabili dell’insorgenza di disfunzioni e tumori. Nei tumori la velocità di replicazione cellulare è aumentata e perciò vi è un’intensa attività degli enzimi che rigenerano ciclicamente il THF. Questi enzimi sono quindi il bersaglio dell’azione di molti farmaci chemioterapici.
Il gruppo formile contribuisce alla sintesi dei nucleotidi AMP e GMP, inserendo così in due distinti passaggi il proprio atomo di carbonio nella costruzione del doppio anello delle basi puriniche Adenina e Guanina (Figura 3, passaggio 7).
Il gruppo metile, invece serve a “tamponare” l’eccesso di omocisteina, un aminoacido potenzialmente dannoso per la circolazione sanguigna. Il trasferimento del metile, grazie all’intervento della vitamina B₁₂, trasforma l’omocisteina in metionina (Figura 3, passaggio 8). La metionina in seguito cede il gruppo metile per modificare chimicamente acidi nucleici, proteine, lipidi e neurotrasmettitori, ritrasformandosi in omocisteina. Una carenza di vitamina B₁₂ determina il blocco di questa via metabolica, poiché il THF rimane nella forma metilata senza poter ritornare alla forma attiva THF. Questa situazione di stallo induce quindi una carenza secondaria di THF nota come “trappola dei folati”.

Eliminazione dei folati

La quantità di folati in eccesso, rispetto alle esigenze dell’organismo, viene eliminata in due modi.

Una parte dei folati viene escreta dal fegato con la bile e può tornare al fegato attraverso il circolo enteroepatico o essere quindi espulsa dall’organismo con le feci assieme ai folati che non sono stati assorbiti e a quelli prodotti dalla flora intestinale.
La maggior parte dei folati, invece, è rimossa dalla circolazione sanguigna attraverso l’ultrafiltrazione renale ed è eliminata con le urine.