Anemia falciforme

Caratteristiche

L’anemia falciforme, anche chiamata drepanocitosi, fa parte delle emoglobinopatie, ossia malattie genetiche che colpiscono la struttura e la produzione delle molecole di emoglobina. È una malattia a trasmissione autosomica recessiva, di conseguenza un individuo manifesta i sintomi quando ha entrambi gli alleli portatori della malattia. Nel caso di genitori eterozigoti, e quindi portatori sani, si ha una probabilità del 25% di trasmettere entrambi i geni mutati al figlio, un 50% di possibilità di avere un figlio portatore sano e un altro 25% di avere un figlio completamente sano.

anemia falciforme e la sua trasmissione genetica — *Figura 1 – Modalità di trasmissione dell’anemia falciforme.* [Fonte: https://www.chimica-online.it/ ]

Eziologia e patogenesi

Si conoscono numerose emoglobine patologiche che, a causa della sostituzione di alcuni amminoacidi, portano ad un’alterazione delle proprietà fisiche delle molecole emoglobiniche. Una di queste è l’emoglobina S, in cui l’amminoacido numero 6 delle catene beta è sostituita dalla valina, con perdita di carica negativa. Questo comporta il cambiamento di configurazione delle molecole, che diventano deossi, polimerizzando e formando dei cristalli birifrangenti all’interno dell’eritrocita che lo portano ad assumere la forma a falce. Questo tipo di eritrociti sono rapidamente distrutti dai macrofagi per la loro rigidità; inoltre si accumulano, ostruendo e provocando infarti. Questi fattori spiegano la duplice sintomatologia della malattia.

caratteristici globuli rossi a forma di falce nell'anemia falciforme — *Figura 2 – Eritrociti a forma di falce nell’anemia falciforme*. [Fonte: https://www.msdmanuals.com/]

Segni e sintomi

I primi segni dell’anemia falciforme si riscontrano dopo il sesto mese, quando l’emoglobina F (emoglobina fetale) viene quasi del tutto sostituita dall’emoglobina S, facendo scaturire sintomi che comprendono: anemia emolitica cronica e fenomeni vaso-occlusivi a carico dei piccoli e dei grossi vasi. L’anemia può essere causa di ritardo nella crescita, crisi aplastiche dovute a carenza di folati, lesioni cutanee o episodi infettivi. Questi ultimi possono essere abbastanza ricorrenti dal momento in cui la milza non riesce più a funzionare correttamente, a causa dell’accumulo dei globuli rossi dovuto alla loro forma a falce. Più importanti a livello prognostico sono i fenomeni vaso-occlusivi che, se riguardano i piccoli vasi, possono provocare ischemie e micro-infarti con crisi dolorose a livello addominale o toracico, ma anche micro-infarti cerebrali. Se le vaso-occlusioni si verificano a livello dei grandi vasi, i danni possono riguardare infarti a livello polmonare, cerebrale, epatico, osteo-articolare.

Una particolarità legata a questa patologia è il fatto che un soggetto eterozigote per l’anemia falciforme ha un vantaggio selettivo nei confronti della malaria. Questo perché i globuli rossi infetti impediscono al Plasmodium falciparum, l’agente eziologico della malaria, di sfruttare i filamenti di actina per la costruzione di una sorta di ponte utile al trasporto dell’adesina, che in questo caso si perde nel citoplasma e non è in grado di far accumulare gli eritrociti e farli aderire ai vasi sanguigni, occludendoli.

Epidemiologia

L’anemia falciforme è molto frequente nella popolazione afro-americana e dell’Africa Centro Orientale, infatti il 10% degli afro-americani possiede il gene della malattia. Le persone con tratto falcemico invece non sviluppano l’anemia falciforme, ma presentano un rischio maggiore di complicanze. In Italia la malattia è comune in Sicilia, in cui si osservano individui doppi eterozigoti per la beta-talassemia e per l’emoglobina S. Questa condizione viene definita microdrepanocitosi ed è di gravità variabile.

Diagnosi e test strumentali di laboratorio

Il tipo di test per la diagnosi dell’anemia falciforme dipende dall’età del paziente. Si possono eseguire diversi tipi di screening, come:

screening prenatale;
screening neonatale;
diagnosi in bambini e adulti.

Nel primo caso si usa la PCR (Polymerase Chain Reaction). I campioni di DNA inoltre sono ottenuti attraverso il prelievo dei villi coriali entro il primo trimestre di gravidanza. Essi sono prodotti dall’embrione e fanno parte del trofoblasto e il loro prelievo comporta meno rischi rispetto all’amniocentesi o al prelievo di sangue fetale.

Per gli screening neonatali i test raccomandati sono l’elettroforesi dell’emoglobina su acetato di cellulosa, che prevede l’utilizzo di corrente elettrica per la separazione dei diversi tipi di emoglobina, in modo da individuare quella anomala. Un altro test è la cromatografia liquida ad alta prestazione e anche la focalizzazione isoelettrica su strato sottile. Il test di solubilità per l’emoglobina S non è efficace per i primi mesi di età.

Per diagnosticare la malattia in bambini e adulti, i soggetti con sospetto di anemia falciforme devono essere sottoposti a striscio periferico, test di solubilità ed elettroforesi dell’emoglobina.

Terapia

Non esiste una terapia risolutiva per l’anemia falciforme, ma si cerca di contenere i fattori che possono scatenare una crisi. Si ricorre a trasfusioni periodiche di sangue nel caso di anemia sintomatica e quando si è in presenza di gravi complicanze, a trattamento con acido folico oppure è anche valutata la profilassi antibiotica in alcuni casi. Si procede con terapia analgesica in caso di crisi vaso-occlusive particolarmente dolorose. Un farmaco utilizzato per alleviare e ridurre le crisi dolorose è la L-glutammina, grazie alle sue proprietà antiossidanti. L’idrossiurea, come anche l’eritropoietina e gli acidi grassi a catena corta, sono invece utilizzati per ridurre la percentuale di emoglobina anomala e incrementare quella di emoglobina fetale. Di questi, solo l’idrossiurea ha dimostrato di poter ridurre in maniera significativa le crisi dolorose.

Il trapianto di midollo allogenico è stato proposto anche per l’anemia falciforme. La difficoltà sta nel determinare il possibile decorso della malattia, in quanto bisogna intervenire in soggetti con sintomatologia grave, ma prima che si verifichino danni irreparabili.

Vi sono inoltre terapie in fase di sperimentazione e nuovi farmaci, come per esempio lo crizanlizumab, particolarmente utile nel prevenire le crisi vaso-occlusive grazie alla sua funzione contro la molecola adesiva P-selectina, riducendo l’adesione dei globuli rossi ai vasi sanguigni.

Un altro farmaco è il voxelotor, primo modulatore di affinità dell’emoglobina per l’ossigeno, capace di ridurre l’aggregazione dell’emoglobina S e quindi in grado di evitare ostruzioni vascolari ed emolisi.

Sono inoltre in fase di studio alcuni approcci terapeutici di tipo genetico, in grado di eliminare la catena beta mutata e far tornare il globulo rosso alle sue condizioni normali. In Italia è già stato trattato un caso di talassemia con la tecnologia CRISPR-Cas9.

Prognosi

L’omozigosi per questa malattia è altamente invalidante. Nonostante la durata della vita di chi ne è affetto sia maggiore di 50 anni, il decorso dell’anemia falciforme è molto imprevedibile, soprattutto in Paesi meno sviluppati in cui non è sempre possibile un’adeguata terapia di supporto.

Cause di morte possono essere infezioni, embolia polmonare, sindrome toracica acuta e malattia renale cronica.