Virus umano correlato a tumori mammari individuato in resti umani dell’Età del Rame e del Rinascimento

Un virus umano sconosciuto correlato a tumori mammari, è ciò che è stato identificato in alcuni resti umani risalenti all’Età del Rame e del periodo rinascimentale.

Lo studio, pubblicato sulla rivista americana Aging ed ideato e condotto da Generoso Bevilacqua, già professore di Anatomia Patologica dell’Università di Pisa, ha preso in analisi i resti di 36 individui vissuti fra il 2700 a.C. e il XVII secolo d.C. trovando in sei di essi tracce molecolari di un betaretrovirus umano molto simile all’MMTV (Mouse Mammary Tumor Virus), virus ben noto per essere l’agente eziologico di tumori mammari nel topo.

L’intuizione di Bevilacqua

Convinto dell’eziologia virale della malattia umana, ma al contempo convinto che il virus del topo non potesse passare alla donna – racconta Bevilacqua – mi sono persuaso dell’esistenza di un virus umano simile e ho dedicato gli ultimi quindici anni della mia attività di ricerca a cercare di individuarlo”.

Già nei 5 anni precedenti a questa scoperta, il professor Bevilacqua, aveva identificato sequenze MMTVenvlike (MMTVels) in campioni di saliva umana, dando così una prima conferma dell’esistenza di un virus simile al MMTV nell’uomo. In particolare lo studio rilevò la presenza di un betaretrovirus simile al MMTV identificato nel 10% di donne ed uomini sani e nel 60% di pazienti affette da carcinoma mammario.

Ad oggi conosciamo molti tumori umani ad eziologia virale come carcinomi delle alte vie respiratorie, del fegato, della cervice uterina, ma anche linfomi e leucemie. Nasce proprio da queste evidenze l’ipotesi di Bevilacqua per cui anche i tumori della mammella possano far parte di questo gruppo di neoplasie di origine virale.

Il fatto che il virus esista nell’uomo moderno ha portato il team di ricerca ad ipotizzarne la presenza anche nell’antichità e da qui nasce l’idea di cercarlo nel tartaro dei denti, un prodotto della saliva in cui andare a ricercare microrganismi e i loro relativi acidi nucleici. In particolare la Paleomicrobiologia ha beneficiato di tecniche all’avanguardia di sequenziamento biomolecolare per l’analisi del tartaro, considerato un abbondante e a lungo termine reservoir del microbioma orale antico.

I protagonisti della scoperta e lo studio

Lo studio pubblicato sulla rivista Aging affronta anche le modalità con cui l’MMTV murino possa esser passato all’uomo diventando a tutti gli effetti un betaretrovirus umano.

E’ ormai noto che i virus animali possono passare all’uomo mediante un “salto di specie – conclude Bevilacqua – che in genere si verifica in ambienti e periodi di stretta coabitazione fra animali e persone, come all’inizio della diffusione dell’agricoltura avvenuta circa 10 mila anni fa nella cosiddetta “mezzaluna fertile”, il vasto territorio che va dalla Mesopotamia alla valle e al delta del Nilo. Qui l’abbondanza di vegetali rappresentò un ambiente particolarmente favorevole per i topi, e non solo, dando inizio alla loro coabitazione con l’uomo, in un ambiente di forte promiscuità”.

Il professor Bevilacqua, attualmente docente nel dottorato di ricerca in Scienze Cliniche e Traslazionali nell’Università di Pisa, ha cominciato a studiare il modello di cancro mammario del topo indotto dall’MMTV 45 anni fa come allievo di Francesco Squartini, professore di Anatomia Patologica a Pisa, uno dei grandi esperti nello studio di questa malattia.

Per lo studio pubblicato su Aging si è avvalso del prezioso aiuto di Gino Fornaciari, già Professore di Storia della Medicina nell’Ateneo pisano e uno dei padri della Paleopatologia, e di Pasquale Bandiera dell’Università di Sassari. Lo studio dei resti antichi si è avvalso anche del supporto di Giuseppe NaccaratoValentina GiuffraAntonio Fornaciari e Cristian Scatena del Dipartimento di Ricerca Traslazionale e Nuove Tecnologie d’Università di Pisa.

Al fine di evitare qualsiasi possibilità di contaminazione con DNA del topo sono stati condotti meticolosi controlli e, al fine di escludere la presenza di sequenze betavirali endogene umane (HERVs), è stato condotto un accuratissimo studio di bioinformatica grazie alle competenze specifiche di Enzo Tramontano, Professore di Virologia dell’Università di Cagliari, e della sua collaboratrice Nicole Grandi.

Gli studi molecolari sono stati svolti in collaborazione con Chiara Maria MazzantiFrancesca Lessi, e Paolo Aretini della Fondazione Pisana per la Scienza e di Prospero Civita del Dipartimento di Ricerca Traslazionale dell’Ateno pisano. Precedenti articoli sull’argomento hanno visto la collaborazione di Maria Adelaide Caligo, di Manuela Roncella e di Matteo Ghilli del centro di Genetica Oncologica e della Senologia dell’AOUP.

Mandibola da cui sono state estratte le sequenze del virus
Figura 1 – A sinistra la mandibola di uno dei crani studiati; a destra le aree geografiche di provenienza dei 36 crani oggetto dello studio; i pallini rossi indicano i siti dove i casi positivi sono stati ritrovati. [fonte: unipi.it]

Virus del tumore mammario murino e corrispettivo umano: le evidenze dello studio

Il virus del tumore mammario murino (MMTV) è un retrovirus a trasmissione verticale attraverso il latte materno come i virus umani T-linfotropici (HTLV), i virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e il virus della leucemia bovina (BLV).

E’ conosciuto come virus di Bittner in onore dello scienziato John Joseph Bittner che dimostrò nel 1936 come un agente cancerogeno presente nel latte (milk-factor) di madri murine, potesse essere trasmesso alla giovane prole ed essere la causa di tumori mammari. Questo agente cancerogeno è proprio il Mouse Mammary Tumor Virus (MMTV).

Già negli anni ’70 venne ipotizzata l’esistenza di un virus del tumore mammario umano, ma solo negli anni ’90 lo sviluppo della biologia molecolare fu in grado di individuare sequenze MMTVenv-like in carcinomi mammari umani. Questi dati furono confermati usando tecniche di microdissezione laser assistita e PCR ultra sensibile a fluorescenza.

In particolare l’ipotesi dell’esistenza di un virus del tumore mammario negli umani è avvalorato dalle seguenti osservazioni:

  • MMTVels assenti nel genoma umano mentre sono presenti in tessuto tumorale e normale mammario;
  • Sequenze MMTVenv sono state identificate in tessuti mammari prima dello sviluppo di un carcinoma mammario MMTVels positivo;
  • Sequenze MMTVenv sono state ritrovate in alte percentuali in lesioni pre-invasive di tumore alla mammella come nell’iperplasia epiteliale atipica e nel carcinoma duttale in situ (DCIS);
  • La percentuale dei DCIS positivi a MMTVels si aggira intorno all’80% e rappresenta un valore doppio rispetto ai tumori infiltrativi che risultano positivi intorno al 30-40%;
  • L’assenza pressoché completa di positività a MMTVels nei carcinomi mammari ereditari e la loro invece presenza a livello della saliva e delle ghiandole salivari;
  • Tecniche di ibridazione in situ cromogenica (CISH) hanno dimostrato la presenza di un segnale di ibridazione virale nei nuclei di cellule tumorali, con una riduzione del 50% nei tumori infiltranti se comparati ai DCIS. Questa forte riduzione della positività a MMTVels al passaggio dalla tipologia in situ a quella infiltrativa di tumore potrebbe indicare la possibile rilevanza del virus esclusivamente nella trasformazione neoplastica e non nella sua progressione. Il fenomeno di perdita del genoma MMTVenv-like sarebbe da ricondurre all’alta frequenza di riarrangiamento cromosomico tipico dei tumori mammari in progressione.

Conclusioni e prospettive future

Questo studio, in aggiunta ai dati delle ricerche condotte in precedenza, suggerisce l’esistenza di un betaretrovirus umano esogeno probabilmente derivato da una trasmissione inter-specie avvenuta in tempi preistorici e con conseguente diffusione inter-umana.

I differenti risultati ottenuti tra i tumori sporadici (con un’elevata percentuale di casi positivi, 30.3%) e tumori ereditari (con un’altissima percentuale di casi negativi, 96%) sono troppo netti (p < 0.001) per essere una mera coincidenza o una conseguenza di contaminazione con materiale murino; tali dati non permettono, nel modo più assoluto, di abbandonare l’ipotesi di una eziologia virale nel carcinoma mammario umano. Inoltre la proteina p14, peptide precursore dell’envelope di MMTV è espressa solo nei casi positivi a MMTVels.

La scoperta del primo betaretrovirus umano, simile al MMTV e candidato ad essere la causa eziologica del cancro della mammella nella donna, apre alla possibilità di strategie profilattiche come il vaccino, come è accaduto per l’HPV e il cancro del collo dell’utero. Interessante da segnalare come sia stata proposta recentemente una terapia target immuno-mediata diretta proprio contro la proteina p14-MMTV.

Giulia Pucci

Fonti

  1. Lessi F, Grandi N, Mazzanti CM, Civita P, Scatena C, Aretini P, Bandiera P, Fornaciari A, Giuffra V, Fornaciari G, Naccarato AG, Tramontano E, Bevilacqua G. A human MMTV-like betaretrovirus linked to breast cancer has been present in humans at least since the copper age. Aging (Albany NY). 2020; . https://doi.org/10.18632/aging.103780 
  2. Bittner, J. J. (1936). “Some Possible Effects of Nursing on the Mammary Gland Tumor Incidence in Mice”. Science84 (2172):162. Bibcode:1936Sci….84..162Bdoi:10.1126/science.84.2172.162PMID 17793252.
  3. “Medicine: Cancer Virus”TIME magazine. 18 March 1946.
  4. https://www.unipi.it/index.php/news/item/18768-virus-umano-sconosciuto-legato-ai-tumori-mammari-individuato-in-resti-umani-dell-eta-del-rame-e-del-rinascimento
  5. https://www.ilmessaggero.it/salute/focus/virus_sconosciuto_tumore_seno_ultime_notizie-5390523.html

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