World HTLV Day, giornata mondiale dei virus HTLV

Il 10 Novembre ricorre il World HTLV Day indetto dalla International Retrovirology Association al fine di promuovere prevenzione, informazione ed incoraggiare la ricerca scientifica.

Che cosa sono gli HTLV?

HTLV sta per Human T-lymphotropic Virus, chiamati così a causa del loro spiccato tropismo nei confronti dei linfociti T CD4+.

HTLV-1 è il primo virus oncogeno umano ad essere scoperto nel 1980 da Robert Gallo e colleghi durante studi condotti sui linfociti T e virus leucemizzanti (fu isolato anche da un’equipe giapponese). É il virus più frequente e meglio caratterizzato tra gli HTLV ed è associato allo sviluppo di Leucemia/Linfoma a cellule T dell’Adulto (ATLL) e ad una mielopatia infiammatoria detta Paraparesi Spastica Tropicale (HAM/TSP).

É infatti risalente a circa un decennio prima la scoperta da parte di Ludwik Gross e William Jarret dei virus della leucemia murina (MLVs) e della leucemia felina (FeLV) rispettivamente. Queste incredibili scoperte unitamente al suo precedente lavoro al National Cancer Insitute del Maryland, in cui si occupava di leucemie infantili, condussero Gallo a scoprire questi virus appartenenti alla famiglia dei Retroviridae. Successivamente diede un grande contributo anche nello studio di un altro retrovirus, HIV, isolato nel 1984 da un’equipe dell‘Istituto Pasteur di Parigi.

HTLV-II ha un’omologia genetica di circa il 60% con HTLV-1 ed è stato isolato da forme atipiche di tricoleucemia o leucemia a cellule capellute. Può provocare anche paraparesi spastica.

HTLV-III e HTLV-IV in passato rappresentavano rispettivamente HIV-1 e HIV-2, denominati Virus dell’Immunodeficienza Umana solo in seguito, ma dal 2005 sono stati nominati così altri due virus del gruppo HTLV scoperti in Camerun, in Africa centrale. Ancora ad oggi l’uso di questa terminologia può creare delle incomprensioni.

HTLV-V fu isolato per la prima volta da Vittorio Manzari. Si sospetta sia associato alla micosi fungoide e alla sindrome di Sézary, rari linfomi cutanei.

I virus HTLV possiedono l’enzima virale trascrittasi inversa che permette loro di retrotrascrivere il proprio genoma ssRNA (+) a DNA e di poterlo integrare all’interno del DNA della cellula ospite andando a costituire il provirus di HTLV. A questo punto HTLV è capace di infettare altri linfociti T sfruttando il meccanismo della sinapsi virologica. Il capside è di forma icosaedrica ed è contenuto all’interno di una envelope, acquisita per gemmazione dalla membrana della cellula ospite, su cui sono montate proteine virali di HTLV.
La forma è approssimativamente sferica con un diametro di circa 100 nm.

HTLV e HIV confronto. HTLV — *Figura 1 – HTLV-1 e HIV a confronto*

HTLV struttura — *Figura 2 – Struttura schematizzata di HTLV-1*

Epidemiologia e fattori di rischio

I fattori di rischio per l’infezione sono gli stessi di HIV (rapporti sessuali non protetti, abuso di droghe iniettive con scambio di siringhe, contatto diretto tra mucose e soluzioni di continuo con sangue infetto) ma l’allattamento al seno da parte di madre HTLV-sieropositiva sembra essere ad oggi la via di trasmissione più frequente e il rischio aumenta all’aumentare della carica provirale e la durata dell’allattamento. La via di trasmissione verticale (allattamento) ha portato alcune nazioni, come il Giappone in cui il virus è endemico (~ 10%) e la cui prevalenza supera il 35-40% in alcune regioni (es. Okinawa), ad adottare programmi di screening prenatale volti alla prevenzione delle infezioni neonatali.

HTLV-1 è endemico anche nei Caraibi, nell’Africa Centrale, India, Cina, Iran, Australia, Sud America (soprattutto Brasile, Perú, Colombia) e Sud-Est degli Stati Uniti.

In Europa studi condotti su sangue da donatori ha evidenziato una bassa prevalenza (eccetto in Romania) ma sono state suggerite ulteriori ricerche al fine di misurare la prevalenza nella popolazione generale e non solo in quella dei donatori.

portatori infetti — *Figura 3 – Stima di portatori HTLV-1, dati del 2012*

Patologie correlate ad HTLV-1

HTLV-1 infetta approssimativamente 20 milioni di individui al mondo.

L’1-5% di questi (a seconda degli studi presi in considerazione) svilupperà una forma di Leucemia acuta a cellule T molto aggressiva.

In una percentuale minore (<2%) e soprattutto in pazienti di sesso femminile si svilupperà una paraparesi spastica tropicale (mielopatia associata ad HTLV-1) caratterizzata da una graduale debolezza spastica degli arti inferiori con perdita bilaterale e simmetrica della sensibilità vibratoria e di posizione a livello dei piedi, accompagnata da rigidità e debolezza muscolare Di frequente riscontro è l’incontinenza.

Nella maggioranza dei casi l’infezione è asintomatica o caratterizzata da malattie infiammatorie croniche relativamente invalidanti come uveite, artrite, miosite, alveolite e dermatite spesso sottovalutate e non ricondotte a questo virus.

Leucemia acuta a cellule T

La formazione di tumori avviene dopo un lungo periodo di latenza di circa 30 anni, questo tempo è notevolmente diminuito se il virus è stato acquisito per via ematica.

HTLV-1 promuove la trasformazione cellulare in modo indiretto, non codificando esso stesso per oncogeni. I cambiamenti genetici in senso neoplastico si verificano con maggiore probabilità a causa della continua stimolazione della crescita e della replicazione nelle cellule T Helper CD4+ infette il cui nucleo assume una forma particolare, a corolla di margherita, per questo motivo prendono il nome di flower-cell.

Ruolo essenziale nel processo neoplastico è svolto dal prodotto del gene codificante la proteina tax che attiva la trascrizione di geni coinvolti nella proliferazione cellulare, come i geni codificanti per la interleuchina 2 e il suo recettore che tramite stimolazione autocrina mantiene il processo di replicazione costantemente attivato. Tax favorisce la sopravvivenza cellulare andando a downregolare i meccanismi pro apoptotici (via NF-kB) e rende meno efficaci i meccanismi di riparazione del DNA che normalmente si attivano in caso di danno al DNA (inibisce espressione della DNApol e sopprime i check points del ciclo cellulare mediati da ATM).

Diagnosi e prospettive future

L’infezione da HTLV può essere diagnosticata mediante test ELISA per antigeni virali su siero, tramite metodiche Western Blot o tramite PCR che ricerca genoma virale. La American Microbiology Association ha messo a punto un test per la ricerca di HTLV tramite tampone e prelievo di fluido orale, test decisamente meno invasivo e costoso del prelievo ematico nella speranza che possa essere utilizzato per screening di popolazione su larga scala.

Perchè è importante conoscere gli HTLV?

I virus HTLV sono stati i primi ad essere riconosciuti come virus oncogenici nell’uomo, rappresentando non solo una sfida terapeutica per il futuro ma anche un modello virale unico da studiare ed esplorare.

*Figura 4 – Immagine cardine del World HTLV Day 2019*

Per questi e molti altri motivi: It’s Time To Care About HTLV!

“The virus is neglected, and the diseases that it causes are neglected. We have to make up for what we didn’t do before”

[Dr. Graham Taylor, clinician and professor at Imperial College London]

Giulia Pucci

Fonti:

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Kumar, V.,Robbins e Cotran – Le basi patologiche delle malattie: Patologia generale., Elsevier Health Sciences Italy, 2011,ISBN 9788821433849
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https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/malattie-neurologiche/malattie-del-midollo-spinale/paraparesi-spastica-tropicale-mielopatia-associata-a-htlv-1
Documento dell’ European Center for disease prevention and control (ECDC): https://www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/media/en/publications/Publications/geographical-distribution-areas-high-prevalence-HTLV1.pdf