La variante genetica associata agli allevamenti di visoni in Danimarca?

Premessa

Il caso dei visoni in Danimarca: come purtroppo spesso accade, notizie sulle mutazioni avvenute nel genoma di SARS-CoV-2 sono amplificate in modo esagerato dai media e sono di difficile comprensione da parte del pubblico, assuefatto da sconsiderate affermazioni fatte in passato da parte di medici dalla grande visibilità mediatica, ma di scarsa, e talvolta nulla, competenza in merito di genomica epidemiologica.

La variante dei visoni della Danimarca

C’è molta carne al fuoco per quanto riguarda questo argomento, partendo dal lineage di origine spagnola ed in rapida espansione in molti paesi europei (20A.EU1), passando per la recente conferma del vantaggio selettivo della variante D614G, ormai largamente maggioritaria in tutto il globo, ed arrivando alla recentissima pubblicazione di un intrigante preprint sulla N439K. Ma l’ultima novità riguarda quella di una variante identificata in alcuni allevamenti di visoni in Danimarca e da questi presumibilmente trasferitasi all’uomo.

Variante ritenuta potenzialmente pericolosa non perché caratterizzata da una maggiore patogenicità o trasmissibilità, ma perché potrebbe (il condizionale è d’obbligo) alterare le caratteristiche immunogeniche della proteina Spike, andando tra le altre cose a mettere a rischio lo sviluppo di un vaccino efficace e determinando la possibilità di reinfezione in individui già precedentemente contagiati da SARS-CoV-2.

Proprio per questo motivo il governo danese avrebbe deciso di abbattere 17 milioni di visoni, dopo aver preso atto di non essere stato in grado di circoscrivere la diffusione dell’infezione tra questi animali. La cosa che fa scalpore è che questa notizia, inclusa la nota relativa alla necessità di eradicare questa variante prima che possa diventare un problema per lo sviluppo di vaccini, è arrivata tramite una nota ufficiale del governo danese, che ha ripreso un documento pubblicato dal Danish Veterinary Consortium dell’università di Copenhagen.

Il tutto in assenza di alcuno studio pubblicato in merito, nemmeno sotto forma di preprint, basandosi esclusivamente su dati preliminari che al momento non sono disponibili e che restano nelle mani delle autorità danesi.

Un piccolo ripasso

Ma ripercorriamo la storia fin dal suo inizio: in primo luogo va detto che SARS-CoV2, trasmesso all’uomo da un vertebrato ignoto (che potrebbe essere un pipistrello o un altro ospite intermedio sconosciuto) tramite un evento di zoonosi, può a sua volta essere trasmesso dall’uomo ad altri vertebrati con fenomeni di zooantroponosi (ovvero una zoonosi inversa).

Questi passaggi possono, in linea teorica, avvenire molteplici volte, fintanto che vi è affinità significativa tra la proteina Spike del virus e il recettore ACE2 dell’ospite. ACE2 è una proteina piuttosto conservata evolutivamente nei vertebrati, e questo determina il mantenimento di una certa affinità di legame da parte della Spike protein nei confronti di ACE2 di diversi mammiferi, inclusi i visoni. In ogni caso, quella della trasmissione uomo-visone e visone-uomo di SARS-CoV-2 non è una novità, dato che già a giugno vi erano stati dei report di trasmissione uomo-animale in Olanda, che anch’essa aveva optato per l’abbattimento di mezzo milione di animali.

Visoni della Danimarca abbattuti dal governo
Figura 1 – Visoni della Danimarca abbattuti dal governo

Il caso danese

Per quanto riguarda la Danimarca, a giugno nel nord dello Jutland un cluster di contagi individuato in una casa di riposo è stato legato proprio ad un allevamento di visoni. Nonostante la catena dei contagi non sia chiara (visoni -> allevatori o allevatori -> visoni), i dipendenti della ditta avevano finito per portare il virus nella casa di riposo e per diffonderlo in altri due allevamenti vicini. Da quel momento, il governo danese ha messo in campo una campagna di monitoraggio settimanale di tutti gli allevamenti di visoni del paese, che ha portato a settembre ad individuare una quindicina di allevamenti con positività a Hjørring, tutti nel raggio di 9 Km.

Da quel che si può evincere dal report dell’università di Copenhagen, sono stati individuati 5 diversi genotipi virali nei visoni, uno solo dei quali (denominato cluster 5) è quello di rilievo dal punto di vista immunologico. Al momento, da quanto è dato sapere, questa specifica variante è stata ritrovata in 5 diversi allevamenti nel nord dello Jutland ed in 12 pazienti, 4 dei quali erano impiegati presso i suddetti allevamenti.

In assenza di pubblicazioni in merito non si può che riportare le testuali parole del comunicato del governo danese: “Preliminary studies suggest that this virus from cluster 5 exhibits decreased susceptibility to antibodies from multiple individuals with past infection relative to non-mutated virus. This has been demonstrated in laboratory experiments, where it is seen that the particular mink virus is not inhibited to the same degree by antibodies from humans who have been infected with SARS-CoV-2 compared to other non-mutated SARS-CoV-2 viruses. Studies are currently underway which will further uncover the issue.

Sono affermazioni molto pesanti, specialmente perché fatte da un organo ufficiale ed in sola presenza di non meglio specificato “dati preliminari”. Purtroppo l’assenza di dati genomici recenti pubblicamente disponibili per quanto riguarda i visoni rende piuttosto difficoltosa qualsiasi interpretazione in merito alla sequenza degli eventi (ovvero non è chiaro se la mutazione sia avvenuta nei visoni e poi trasmessa all’uomo o viceversa).

Non si può far altro che fare alcune congetture riguardo alle mutazioni che caratterizzano la proteina Spike di questa variante, ovvero H69del/V70del, Y453F, I692V ed M1229I (oltre all’arcinota ed ormai prevalente D614G) e tentare di ricostruire la linea di pensiero che ha portato il governo danese a rilasciare un simile comunicato. Sono degne di nota in particolare le due delezioni a carico di H69 e V70, già emerse a marzo, che però sono curiosamente associate ad N439K, oggetto di un recentissimo preprint in cui si discute il suo possibile ruolo in fenomeni di immune evasion e soprattutto Y453F.

Perché Y453F? Per almeno 2 motivi:

  1. questa variante era stata già identificata ad aprile negli allevamenti olandesi, associata a visoni delle specie Mustela lutreola e Neovison vison, ma non era stata rilevata in uomo. Dopo un “buco” di circa due mesi, la stessa variante emerge indipendentemente, questa volta sia in uomo che in visone, in Danimarca. Questo potrebbe essere dunque un indizio riguardo alla possibilità che effettivamente il genotipo virale in questione sia frutto di processi evolutivi adattativi avvenuti proprio nei visoni, in quanto l’acquisizione indipendente della mutazione Y453F nelle popolazioni di visoni danesi ed olandesi rappresenterebbe un esempio di omoplasia, forse legata alla selezione di una variante con maggiore affinità proprio per il recettore ACE2 di questi animali (un’importazione di visoni olandesi in Danimarca può essere esclusa visto che i due genotipi non condividono altre SNP).
  2. esperimenti di mutagenesi hanno indicato che Y453F possa portare ad un moderato aumento di affinità tra S ed ACE2.

Citando la nota presente in GISAID “In a deep mutational scanning experiment that expresses Spike RBD in a yeast-display platform, Y453K mildly increases the binding to ACE2 (apparent dissociation constant delta-log10 value: 0.08)“.

Conclusioni

Insomma, come troppo spesso accade di questi tempi comunicati di varia natura precedono le pubblicazioni peer-reviewed e bisogna fare un lavoro importante per tentare di risalire alla genesi degli eventi. Ha senso al momento preoccuparsi del rilievo che questa variante potrà avere sullo sviluppo di un vaccino? Direi che per ora non vale la pena fasciarsi la testa, in quanto (a) aspettiamo la pubblicazione di questi dati preliminari per capire se si tratta di dati supportati da solide evidenze e (b) non abbiamo nessuna indicazione che questa particolare variante possa acquisire una circolazione significativa in uomo.

Per quanto riguarda i visoni, che difficilmente possono adottare distanziamento sociale ed indossare mascherine, il governo danese non ha potuto far altro che notare che gli allevamenti sono correlati alla nascita di focolai locali, e che c’è una associazione tra la diffusione del virus nella popolazione generale e la densità degli allevamenti, e da qui la decisione sull’abbattimento.

Si ringrazia la pagina Pop Medicine per il gentile contributo dell’articolo “La variante genetica associata agli allevamenti di visoni in Danimarca?”

Fonti

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