Esiste una relazione tra microbiota e tumori?

L’insieme dei microrganismi presenti sulla cute e sulle mucose di un organismo sano è chiamato Microbiota. Si tratta di una comunità costituita da una vasta gamma di microrganismi, con una composizione variabile a seconda delle specifiche zone del corpo, come la cute, la cavità orale, la zona genitale o l’intestino. La popolazione microbica presente in quest’ultimo tratto, nota come microbiota intestinale, è sicuramente la più conosciuta, nonché la più ricca e popolosa. Il microbiota intestinale è caratterizzato da una varietà e una densità senza paragoni, e svolge molteplici funzioni. Per capirne l’importanza basti pensare che il microbiota è considerato un organo accessorio per il mantenimento della normale fisiologia di un individuo. 

Numerosi studi dimostrano una relazione tra il microbiota, in particolare quello intestinale, e patologie molto importanti, quali diabete, obesità e tumori. Per quanto riguarda questi ultimi, un numero crescente di studi indica come il microbiota possa amplificare o mitigare la carcinogenesi e influenzare la risposta alle terapie antitumorali.

La composizione del microbiota

Il microbiota ha una composizione molto eterogenea. Gli esseri umani condividono un certo quantitativo di specie sito-specifiche, definito “core microbioma”. La restante parte di microrganismi è caratteristica di ciascun individuo ed è chiamata “microbiota secondario”. Ogni persona possiede quindi una propria flora peculiare, costituita dal core microbioma e dal microbiota secondario, la cui composizione può cambiare nel corso della vita.

La composizione del microbiota adulto è influenzata dalla genetica dell’ospite, dalla dieta, dall’ambiente e da fattori tra cui l’uso di antibiotici che possono alterare l’equilibrio intestinale.
Questa variabilità rende difficile stabilire una definizione generalizzata di “microbiota sano”. Si può al massimo definire come sano un microbiota che mantiene entro un certo limite il suo core microbioma, condizione che si definisce eubiosi.
Laddove si verificano profonde alterazioni del microbiota, si vengono a creare condizioni di disbiosi, che possono portare a malattia. 
Qualsiasi cambiamento nella composizione del microbiota può avere un effetto negativo sull’ospite umano e può influenzare l’insorgenza di varie condizioni tra cui il cancro.

“Can we define “normal” not in terms of… ecology… but in functional terms? A healthy microbiome would be commensal, immune tolerant, diverse, resistant to change, tumour suppressive. There might be lots of ecologies which would give the [same] result. Any departure from that you could define as dysbiosis.”
Dott. Alasdair Scott

Il legame tra microbiota e tumore

Nel 2017 un gruppo di ricercatori dell’Imperial College di Londra ha fondato l’International Cancer Microbiome Consortium allo scopo di discutere a livello internazionale sull’interazione tra il microbiota e il cancro. Da quel momento, gli studi riguardanti tale tema sono moltiplicati. Oggi è ampiamente riconosciuto il ruolo del microbiota intestinale nella cancerogenesi e nella risposta del paziente alle terapie.

Agenti patogeni cancerogeni

Si stima che circa il 20% dei tumori umani sono una potenziale conseguenza di agenti patogeni infettivi. L’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) ha classificato 11 patogeni come cancerogeni di 1 classe (carcinogeni umani certi). Tra questi ne spiccano quattro, che rappresentano il 90% dei casi di cancro infettivo a livello globale: H. pylori , il papilloma virus umano ad alto rischio (HPV), il virus dell’epatite B e il virus dell’epatite C.

H. pylori, causa dell’ulcera peptica, è stato il primo batterio ad essere associato al cancro. I pazienti affetti da ulcere associate all’infezione da H. pylori presentano un rischio maggiore di sviluppare un tumore gastrico nel corso della loro vita.

Microbiota: meccansimi a favore o contro la tumorigenesi

Il microbiota intestinale può influire sullo sviluppo dei tumori attraverso una serie di meccanismi che possono promuovere o sopprimere la tumorigenesi. Vediamo di seguito alcuni meccanismi che favoriscono la tumorigenesi:

• Produzione di presunti oncometaboliti: metaboliti come l’acido solfidrico (H₂S) possono favorire lo sviluppo di tumori.
• Compromissione della funzione di barriera, con aumentata esposizione delle cellule immunitarie agli antigeni, alterando indirettamente la risposta immunitaria.
• Effetti diretti sulle cellule immunitarie: i metaboliti e gli antigeni batterici possono interagire direttamente con le cellule immunitarie, stimolando l’infiammazione. Questo avviene attraverso l’alterazione delle sottopopolazioni di cellule immunitarie e l’iperattivazione delle risposte immunitarie, mediata da citochine proinfiammatorie come l’interleuchina 6 (IL-6).

Di seguito, invece, sono elencati dei meccanismi attraverso cui il microbiota ostacola la formazione del tumore:

• Produzione di metaboliti antitumorali: il microbiota intestinale può anche produrre sostanze che sopprimono la formazione dei tumori, come il butirrato, un acido grasso a corta catena. Esso esercita le sue proprietà soppressorie dei tumori attraverso molteplici meccanismi, tra cui il mantenimento della funzione di barriera epiteliale.
• Funzione di barriera: un microbiota sano contribuisce a mantenere l’integrità della barriera intestinale, riducendo l’esposizione delle cellule immunitarie agli antigeni e prevenendo l’infiammazione cronica.
• Effetti diretti sulle cellule immunitarie: alcuni metaboliti prodotti dal microbiota possono prevenire l’infiammazione modificando le sottopopolazioni di cellule immunitarie. Questo accade nel caso del butirrato, che induce le cellule T regolatorie. Questi metaboliti possono anche attenuare la risposta immunitaria stimolando la produzione di citochine immunosoppressive, come l’IL-10.
• Esclusione competitiva di batteri patogeni: il microbiota può impedire la colonizzazione dell’intestino da parte di batteri patogeni competendo per spazi e nutrienti.

Influenza del microbiota sulle terapie antitumorali

Studi affermano che il microbiota intestinale può influenzare significativamente la risposta dell’organismo a diversi farmaci utilizzati nelle terapie contro il cancro.

A tal proposito, si sta valutando la possibilità di modificare il microbiota per facilitare il miglioramento delle terapie in oncologia. È stato per esempio dimostrato che il microbiota è fondamentale nel determinare la risposta all’immunoterapia.

Un recente studio, condotto da un team di ricerca guidato anche dal Prof. Nicola Segata, ha rivelato un’associazione tra la composizione del microbiota intestinale e la risposta ai trattamenti con immunoterapici. Nello specifico hanno valutato la risposta alla terapia con Immune Checkpoint Inhibitors. Lo studio riporta il sequenziamento metagenomico (ossia il sequenziamento del DNA dei microrganismi, la cui analisi viene effettuata nel loro habitat naturale) di campioni di feci di pazienti con melanoma, prima e dopo il trattamento con Immune Checkpoint Inhibitors.

I risultati dello studio hanno mostrato che il microbiota intestinale è effettivamente correlato alla risposta ai trattamenti immunoterapici. Tuttavia, questa associazione varia tra diversi gruppi di pazienti e coinvolge differenti specie microbiche. Alcune specie, tra cui Bifidobacterium pseudocatenulatum , Roseburia spp. e Akkermansia muciniphila, sono state associate a risposte positive al trattamento. Nonostante ciò, nessuna di queste specie è risultata presente in maniera consistente in tutti o quasi tutti i pazienti, rendendo difficile identificarle come biomarcatori universali, su cui poter approfondire gli studi.

Anche se attualmente non si dispone di dati sufficienti per trarre conclusioni generalizzabili, questo studio contribuisce a evidenziare l’importanza del microbiota intestinale nella risposta all’immunoterapia, spingendo i ricercatori ad approfondire la questione per poter identificare le caratteristiche del microbiota direttamente legate ai benefici clinici dell’immunoterapia.

Conclusioni

In conclusione, il microbiota è un elemento chiave per la salute umana, sia nella prevenzione che nel trattamento di numerose patologie, tra cui il cancro. Approfondire queste connessioni potrebbe portare a nuove strategie terapeutiche innovative.

Fonti

• The Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature (2012). https://doi.org/10.1038/nature11234
• Rahman M. M., Islam R. M., Shohag S. et al. Microbiome in Cancer: Role in Carcinogenesis and Impact in Therapeutic Strategies. Biomedicine & Pharmacotherapy (2022).  https://doi.org/10.1016/J.BIOPHA.2022.112898
• Doocey C. M., Finn K., Murphy C. et al. The impact of the human microbiome in tumorigenesis, cancer progression, and biotherapeutic development. BMC Microbiol (2022). https://doi.org/10.1186/s12866-022-02465-6
• Global burden of cancer attributable to infections in 2018: a worldwide incidence analysis. The lancet Global Health (2019). https://doi.org/10.1016/S2214-109X(19)30488-7
• International Cancer Microbiome Consortium consensus statement on the role of the human microbiome in carcinogenesis. Gut (2019). https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-318556
• Lee K. A., Thomas A. M., Bolte L. A. et al. Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma. Nat Med (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01695-5

Crediti immagini

• Immagine in evidenza: immagine realizzata con Canva
• Figura 1: https://microbewiki.kenyon.edu/index.php/Firmicutes_and_Obesity
• Figura 2: https://doi.org/10.1016/J.BIOPHA.2022.112898