Il viroma intestinale: rapporto tra viroma e malattie autoimmuni

Premessa

Le malattie autoimmuni colpiscono circa l’8-9% della popolazione mondiale. Non ci sono cure ed esistono solo terapie limitate per curare i sintomi. Di recente è stata studiata la relazione tra le malattie autoimmuni e il microbioma intestinale e sono stati identificati diversi taxa batterici associati all’autoimmunità. Si sa invece ancora molto poco sul ruolo del viroma intestinale nella genesi delle malattie autoimmuni. Il viroma intestinale, ossia l’insieme di virus intestinali, potrebbe infatti svolgere un ruolo chiave nell’insorgenza di alcune patologie autoimmuni tra cui l’artrite reumatoide (AR) ed il lupus eritematoso sistemico (LES).

Il viroma intestinale umano è costituito da virus che infettano gli eucarioti e da batteriofagi, prevalentemente appartenenti all’ordine dei Caudovirales, rappresentate da Siphoviridae, Myoviridae e Podoviridae. Essi, in condizioni di salute, mostrano una sostanziale diversità e stabilità temporale all’interno della popolazione.

L’abbondanza di alcune famiglie di fagi sarebbe in grado di condizionare lo sviluppo dei fenomeni di autoimmunità e quindi la risposta immunitaria. Pertanto, risulta particolarmente interessante indagare una eventuale relazione tra viroma e malattie autoimmuni.

le malattie autoimmuni più comuni sono l'artrite reumatoide, la sclerosi multipla, il lupus eritematoso sistemico.
Figura 1 – Le malattie autoimmuni [Fonte: pixabay]

Microbiota intestinale e patologie autoimmuni

Le malattie autoimmuni sono patologie complesse la cui eziologia è dovuta a componenti genetiche e ambientali. Studi di associazione con il genoma hanno permesso di fare luce su alcuni dei loci che conferiscono suscettibilità; invece, per quanto riguarda i fattori ambientali, è emerso che fra di essi il microbioma intestinale è uno tra i principali in grado di influire sulle patologie autoimmuni.

in effetti, fino a oggi, una riduzione della biodiversità della componente batterica del microbiota intestinale è stata messa in relazione con alcune patologie autoimmuni, come artrite reumatoide (AR) e il lupus eritematoso sistemico (LES). Lo stesso vale anche per la presenza di alcune specie, quali Prevotella copri, che si è scoperto essere coinvolta nell’eziologia dell’artrite reumatoide attivando la risposta immunitaria Th17-mediata.

Viene allora da chiedersi se, analogamente, vi sia un rapporto fra viroma e malattie autoimmuni e in quale misura, se vi siano famiglie specifiche di fagi che possono favorire l’insorgenza di alcune di queste malattie e se la loro quantità sia un fattore determinante. Tutti questi, ad oggi, sono degli interrogativi ancora aperti.

Approfondire alcuni di questi aspetti è stato lo scopo di uno studio giapponese che ha voluto indagare le alterazioni del viroma e identificare possibili virus e batteri coinvolti nella patogenesi delle malattie autoimmuni, con specifico riferimento a artrite reumatoide (AR), lupus eritematoso sistemico (LES) e sclerosi multipla (SM).

Oltre all’aspetto eziologico, lo studio ha analizzato anche il possibile ruolo dei fagi nel mantenimento dell’equilibrio del microbioma intestinale e l’eventuale azione nel condizionare la risposta immunitaria.

Il microbiota intestinale non è composto soltanto da batteri, ma per la maggior parte è costituito da batteriofagi. Essi possono quindi influenzare la composizione della popolazione batterica, infettandola (e provocandone quindi la lisi e la morte) e alterandone la funzione fisiologica.

Da ciò emerge il potenziale ruolo regolatorio dei fagi nel mantenimento dell’equilibrio del microbioma intestinale, ma anche il loro ruolo diretto nella direzione della risposta immunitaria.

Descrizione della struttura di un batteriofago e rapporto che contrae con un batterio
Figura 2 – Immagine in microscopia elettronica di un fago adeso ad una cellula batterica [Fonte: pixabay]

Viroma intestinale e sistema immunitario

Nello studio giapponese sopra citato sono state selezionate otto sottofamiglie virali: Autographiviridae, crAss-like Phage, Herelleviridae, Microviridae, Myoviridae, Phycodnaviridae, Podoviridae, Siphoviridae. Di esse è stata studiata l’analisi di associazione rispetto ai soggetti coinvolti nello studio.

Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare il rapporto tra viroma e malattie autoimmuni e fornire per la prima volta:

  • una valutazione dell’abbondanza virale nel microbioma intestinale di pazienti con artrite reumatoide (RA), lupus eritematoso sistemico (LES), e sclerosi multipla (MS) rispetto a soggetti di controllo sani;
  • uno studio di associazione tra pazienti con artrite reumatoide (AR), lupus eritematoso sistemico (LES) e sclerosi multipla (MS), soggetti di controllo sani e le famiglie virali più abbondanti e rappresentate nel viroma intestinale;
  • l’identificazione degli ospiti e dei target batterici delle specie di fagi emerse e di maggiore interesse per valutare il possibile effetto sulla popolazione batterica.

Dai risultati ottenuti è emersa una sensibile riduzione dei fagi crAss-like nel microbioma virale intestinale di pazienti con RA rispetto ai controlli; una diminuzione delle Podoviridae con fagi crAss-like in soggetti con SLE rispetto ai soggetti sani.

L’abbondanza di Faecalibacterium spp e Faecalibacterium prausnitzii correla con la quantità di Podoviridae, diminuendo entrambi significativamente nei pazienti LES rispetto ai controlli dei soggetti sani.
Tale interazione, di tipo simbiotico, risulta molto significativa nel contesto delle malattie autoimmuni in quanto il genere Faecalibacterium è coinvolto nella produzione di acidi grassi a catena corta che svolgono un’azione antinfiammatoria.

Per quanto riguarda i fagi crAss-like, i generi Bacteroidetes, in particolare Bacteroides vulgatus, ma anche i generi Firmicutes e Ruminococcus spp. sono stati identificati come loro ospiti e target.

I fagi crAss-like rappresentano una classe di batteriofagi identificati per la prima volta nel 2014, molto rappresentata nel viroma intestinale. La loro associazione con patologie autoimmuni non era però mai emersa prima d’ora.

Per la prima volta emergerebbe così una relazione fra fagi crAss-like, molto rappresentati nel viroma intestinale, e patologie autoimmuni.

Inoltre, analizzando in modo combinato le popolazioni di pazienti con AR, LES, SM, rispetto ai controlli, sembra emergere una relazione statisticamente significativa della diminuzione dei fagi crAss-like nei soggetti con patologie autoimmuni rispetto ai sani, al pari delle Siphoviridae.

Conclusioni

La quantità e il tipo di batteriofagi presenti nell’intestino umano hanno un impatto diretto sulla nostra salute, soprattutto attraverso le interazioni che si instaurano fra virus e batteri e che modificano l’abbondanza di questi ultimi, bersagli e ospiti dei fagi. 

Lo studio rappresenta quindi una prima analisi del viroma intestinale correlato alle malattie autoimmuni che ha iniziato a fare luce sulla relazione che lega l’intero microbioma intestinale, comprensivo quindi dei virus, all’eziologia dell’autoimmunità e alla regolazione della risposta immunitaria.

Appare quindi chiaro come uno studio comprensivo delle interazioni virus-batteri sia fondamentale per mettere in luce aspetti e meccanismi alla base dell’eziologia delle patologie autoimmuni correlate ad alterazioni del viroma intestinale.

Fonti

  • Ferreira-Halder C.V., Faria A.V.deS.,  Andrade S.S.  “Action and function of Faecalibacterium prausnitzii in health and disease”. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2017,Volume 31, Issue 6, pp. 643-648.
  • Gutierrez-Arcelus M., Ricco S.S., Raychaudhuri S. “Autoimmune diseases: connecting risk alleles with molecular traits of the immune system Nat Rev Genet, 2016; 17: 160 – 74 
  • Shkoporov A.N., Clooney A.G., Sutton T.D.S. et al. “The human gut virome is highly diverse, stable, and individual specific”. Cell host and Microbe, 2019; 26: 527 – 41  
  • Tomofuji Y, Kishikawa T, Maeda Y et al. “Whole gut virome analysis of 476 Japanese revealed a link between phage and autoimmune disease” Ann Rheum Dis, 2022, 81:278–288.
  • Yutin N., Makarova K., Gussow A.B., et al. “Discovery of an expansive bacteriophage family that includes the most abundant viruses from the human gut”. Nature Microbiology, 2018 v. 3, pp.38–46.
  • Zhang X., Chen B., Zhao L.,et al.  “The Gut Microbiota: Emerging Evidence in Autoimmune Diseases”. Trends Mol Med., 2020 Sep; 26 (9): 862-873.

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