Microbiota intestinale e Alzheimer: rinnovate conferme e nuove evidenze scientifiche

Oltre l’associazione microbiota-cervello

La relazione tra la malattia dell’Alzheimer e la composizione del microbiota intestinale è stata già ampiamente dimostrata sia da studi condotti in modelli murinici, che da studi epidemiologici condotti nell’uomo. Tuttavia, al riconoscimento dell’esistenza di un asse bidirezionale di comunicazione tra il cervello e l’intestino segue il passo più ambizioso: svelare i meccanismi biologici attraverso i quali determinati membri del microbiota intestinale sarebbero in grado di interagire con determinati circuiti neuronali.

La prestigiosa rivista scientifica Science Advance ha appena pubblicato delle nuove evidenze scientifiche al riguardo, risultato della ricerca congiunta di due gruppi di ricerca americani, della University of Kentucky College of Medicine e della Emory University School of Medicine.

La presenza di una disbiosi intestinale, vale a dire una minore diversità microbiotica, in modelli murinci di Alzheimer era già stata confermata in studi precedenti, ma come spiegare il coinvolgimento di un microbiota malato alla formazione di placche amiloidi? Procedendo a piccoli passi, esperimento dopo esperimento.

Dal fenotipo alla biologia: il microbiota in azione

Per prima cosa infatti i ricercatori americani hanno verificato l’esistenza di una disbiosi intestinale in classici modelli murinici per l’Alzheimer, dei topi 5xFAD. Sebbene al principio i topi non dimostrassero evidenti differenze rispetto ai modelli wild-type, dopo 6 mesi i topi 5xFAD presentarono una marcata disbiosi intestinale con prevalenza di generi batterici pro-infiammatori quali Helicobacter, Prevotella e Sutterella.

Una volta ottenuta la conferma di un’ipotesi già precedentemente dimostrata, il team di ricercatori è andato oltre per verificare l’effettivo ruolo del microbiota nella formazione delle placche amiloidi. A questo fine, gli studiosi hanno condotto degli esperimenti di co-housing con ulteriori topi modello per l’Alzheimer, i topi 3xTg. I due gruppi sperimentali realizzati comprendevano da un lato i topi modello con topi più anziani 3xTg e dall’altro topi 3xTg giovani con topi più anziani normali.

La condivisione dello stesso microbiota intestinale del compagno di gabbia sano o malato ha dato i suoi effetti anche a livello della salute cerebrale. I topi 3xTg con lo stesso microbiota intestinale dei topi 3xTg più anziani non solo hanno dimostrato significative differenze a livello di comunità microbiche, ma anche una differenza di attività della via di trasduzione del segnale C/EBPβ/AEP, coinvolta nell’accumulo di placche amiloidi.

Un probiotico per l’Alzheimer?

L’amministrazione orale di un farmaco in grado di deviare la via C/EBPβ/AEP è stata sorprendentemente in grado di antagonizzare la patologia amiloide direttamente nell’intestino, precedentemente osservata nei topi 5xFAD. I ricercatori propongono quindi un potenziale ruolo prebiotico del farmaco R13 utilizzato, in grado di attivare contemporaneamente anche la linea neurotrofica BDNF/TrkB, coinvolta nell’attivazione neuronale.

L’analisi della composizione del microbiota intestinale dei topi trattati con il farmaco R13 ha inoltre dimostrato elevati livelli di un ceppo batterico benefico quale Lactobacillus salivarius, coinvolto nell’attenuazione della disbiosi intestinale e in un’attività anti-infiammatoria (Immagine 1).

Tuttavia, il trattamento prebiotico non è in grado, da solo, di invertire il deficit cognitivo osservato nei topi 5xFAD, suggerendo che la crescita di L. salivarius, indotta dal farmaco R13, contribuisca solo in parte all’efficacia terapeutica del farmaco R13 nell’Alzheimer, agendo in particolare sullo stato infiammatorio osservato in questa patologia.

Analisi 16S del microbiota intestinale dei topi 5xFAD cronicamente trattati con il farmaco R13. A) Abbondanza relativa a livello dei phila prima della somministrazioni e dopo 6 mesi in seguito alla somministrazione del farmaco o di un veicolo controllo; B)C)D)E) Medie della quantità relativa di determinati generi batterici nei tre gruppi analizzati;  F) PCoA delle comunitá batteriche discriminanti dei topi veicolo rispetto ai topi trattati con R13; G) Analisi in vitro della crescita batterica di determinati generi in presenza di varie concentrazione dei derivati metabolici del farmaco R13.
Immagine 1: Analisi 16S del microbiota intestinale dei topi 5xFAD cronicamente trattati con il farmaco R13. A) Abbondanza relativa a livello dei phila prima della somministrazioni e dopo 6 mesi in seguito alla somministrazione del farmaco o di un veicolo controllo; B)C)D)E) Medie della quantità relativa di determinati generi batterici nei tre gruppi analizzati; F) PCoA delle comunitá batteriche discriminanti dei topi veicolo rispetto ai topi trattati con R13; G) Analisi in vitro della crescita batterica di determinati generi in presenza di varie concentrazione dei derivati metabolici del farmaco R13.

Il buon cammino è appena cominciato

È evidente che i risultati ottenuti da questi esperimenti siano di vitale importanza per decifrare i meccanismi di associazione confermati tra il microbiota intestinale e la malattia dell’Alzheimer, ma è altrettanto vero che non possiamo trarre delle conclusioni definitive. Gli esperimenti illustrati ci offrono piuttosto una nuova chiave di lettura funzionale del microbiota intestinale, attraverso l’utilizzo di un approccio di studio che va ben oltre la semplice constatazione di un’associazione.

Serena Galiè

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