Nuove frontiere per le resistenze agli antibiotici

Come nascono gli antibiotici e la loro evoluzione nel tempo

Nonostante la scoperta degli antibiotici sia spesso associata allo studioso Alexander Fleming nel 1928, è in realtà riconducibile a molti anni prima. Infatti nel 1895 , lo scienziato Vincenzo Tiberio (Fig.1) pubblicò il primo articolo a riguardo.

Figura 1- Rappresentazione in piastra di un campione di Penicillium chrysogenum e in basso a destra un inserto fotografico di Vincenzo Tiberio. [Fonte: https://www.focus.it/cultura/storia/tiberio-litaliano-che-scopri-la-penicillina-molto-prima-di-fleming]

La scoperta venne fatta grazie alla manipolazione di muffe della specie Penicillium chrysogenum (prima noto come Penicillium notatum). Le penicilline sono composti definiti: beta-lattamici, efficacemente utilizzati contro batteri di tipo Gram positivi. Più nello specifico queste ne impediscono la formazione dei legami trasversali tipici della loro parete batterica (formata perlopiù da peptidoglicani), generano delle zone più deboli con conseguente lisi cellulare e morte dei batteri che arrestano cosi la loro proliferazione. Dalla scoperta della penicillina, le ricerche ci hanno portato sempre più lontano a scoprire nuove molecole ed antibiotici.

Le ricerche proseguono

L’utilizzo vero delle penicilline come antibiotici (dal greco “contro la vita”) risale a parecchio tempo dopo quando nel 1941 la comunità scientifica condusse dei test clinici che diedero buoni risultati. Iniziarono così a produrle e commercializzarle come farmaco a partire dal 1943, insieme ad altre molecole nuove scoperte come ad esempio le cefalosporine.

Perciò presentandosi come principi attivi “rivoluzionari” per combattere le infezioni, a partire dagli anni 40, il loro utilizzo si è largamente diffuso rendendo gli antibiotici uno dei farmaci più utilizzati e prescritti. È proprio il loro abuso nel tempo, sia a livello casalingo che ospedaliero che ha permesso l’esordio di una problematica importante: il fenomeno delle resistenze. La resistenza si manifesta come una capacità del batterio di contrastare la molecola antibiotica e quindi i suoi effetti che dovrebbero essere mirati ad eradicare l’infezione del patogeno (guarire dall’infezione). È facile comprenderne la gravità: se l’antibiotico scelto durante la terapia dovesse non funzionare più, sarebbe difficile poter trovare e sintetizzare una nuova molecola contro quello stesso batterio con il rischio che anche per quest’ultima, con il passare del tempo, si potrebbe sviluppare lo stesso fenomeno di resistenza.

Come fanno i batteri ad acquisire la resistenza agli antibiotici

Esistono diversi modi attraverso cui un batterio può acquisire la resistenza ed eludere l’effetto dell’antibiotico. Uno dei maggiori meccanismi prevede la trasmissione dei plasmidi: piccole molecole di materiale genetico (DNA) circolare (Fig. 2), capace di comportarsi in maniera “autonoma”, presente nelle cellule procariotiche e che possono essere scambiati da un batterio all’altro. Questi plasmidi contengono al loro interno delle informazioni genetiche tra cui informazioni sulla produzione di specifici enzimi in grado di conferire resistenza agli antibiotici.

Figura 2- Meccanismo di integrazione di un plasmide proveniente da un batterio ad un altro. Meccanismo responsabile del conferimento della resistenza agli antibiotici [Fonte: https://it.sawakinome.com/articles/molecular-biology/difference-between-hfr-and-f-strains.html] — Figura 2 – Meccanismo di integrazione di un plasmide proveniente da un batterio ad un altro, responsabile del conferimento della resistenza agli antibiotici [Fonte: https://it.sawakinome.com/articles/molecular-biology/difference-between-hfr-and-f-strains.html]

Per approfondire:

Come comportarsi a riguardo

I batteri antibiotico-resistenti possono diffondersi tra le persone (ad esempio attraverso colpi di tosse, starnuti o il contatto). Da ciò ne consegue la diffusione di infezioni difficili o addirittura impossibili da trattare.

Il problema in questione si può limitare assumendo questi farmaci soltanto in caso di stretta necessità ed accertarsi quale sia il principio attivo più consono a combattere l’infezione. La principale figura responsabile della prescrizione del farmaco è il medico curante e deve essere sua premura accertarsi che la prescrizione antibiotica sia davvero necessaria. Indirizzare il paziente verso una prima diagnosi, ad esempio tramite i tamponi (oro-faringeo vaginale/cutaneo, ecc.), è fondamentale per trattare al meglio la problematica.

Stato attuale e prospettive future

La resistenza agli antibiotici dunque si dimostra essere un problema attuale e in crescita! bisognerebbe essere sempre pronti a scoprire o sintetizzare nuove molecole efficaci contro un patogeno resistente ma questo non è facile e non sempre possibile. Le resistenze sono molto complicate da trattare, sia che si tratti di batteri Gram positivi che Gram negativi. Attualmente sono in corso tantissimi studi e molti ricercatori sono coalizzati al fine di poter dare un contributo.

A tal proposito è stato recentemente pubblicato uno studio secondo il quale combinando vari nanomateriali si abbia buona capacità di risoluzione alla resistenza agli antibiotici. Lo studio, pubblicato il 30 maggio 2022 su Polymers (https://www.mdpi.com/2073-4360/14/13/2712) mostra come “caricando” delle molecole farmacologiche su delle particelle metallorganiche (MOF), definite “Nanocarrier” (Fig.3), si possa massimizzare la loro efficacia.

Figura 3- esempio di nanocarrier. [Fonte: https://www.onb.it/2022/03/29/le-nanoparticelle-diventano-invisibili-per-essere-piu-efficaci-contro-i-tumori/] — *Figura 3- esempio di nanocarrier [Fonte: https://www.onb.it/2022/03/29/le-nanoparticelle-diventano-invisibili-per-essere-piu-efficaci-contro-i-tumori/]*

Le molecole carrier per veicolare gli antibiotici:

Le MOF vengono rivestite di mannosio (MNS), strategia per migliorare l’interazione con le cellule batteriche grazie al loro legame alle lectine (proteine altamente affini per determinati zuccheri), facenti parte della struttura batterica. Nel suddetto studio tra gli antibiotici è stata testata la Vancomicina (VCM) contro il batterio Staphylococcus aureus e questo nuovo approccio dimostra avere un grandissimo potenziale. L’uso delle MOF per veicolare l’antibiotico specifico, ha dato ottimi risultati proponendosi come un nuovo percorso per eliminare il problema delle resistenze antibiotiche. La valutazione dell’attività antibatterica dei MOF è esplicitata mediante valori MIC: “minima concentrazione inibente”, contro i ceppi di Staphylococcus aureus. Il dato emerso è la notevole riduzione del valore MIC per la VCM (indice che la quantità di farmaco necessaria per eradicare l’infezione è minore).

Vediamo meglio cosa sono i nanocarrier

I nanocarrier sono delle particelle vettori utilizzate in medicina e in ricerca come veicolatori di molecole, soprattutto terapeutiche. Possono avere diversa natura infatti esistono tipologie che vanno da basi lipidiche a componenti metalliche incluso l’oro. Il materiale si decide a partire dalla strategia terapeutica da attuare; il principio che si basa sul veicolo di farmaci associati alle nanoparticelle è l’idrofobicità o l’idrofilicità. Il caricamento del farmaco dovrà essere quindi ben premeditato. Nel caso di nanoparticelle lipidiche come ad esempio le micelle, essendo costituite da fosfolipidi (testa idrofilica e code idrofobiche) possono essere affini sia a molecole idrofiliche che idrofobiche in base all’orientamento che diamo ai fosfolipidi che le compongono.

Il vantaggio maggiore nell’utilizzo dei nanocarrier è la proprietà di dirigersi in modo mirato verso il sito critico, la zona da trattare. Questa capacità è dipendente da alcuni meccanismi patologici come ad esempio: variazione del pH, maggior irrorazione oppure mediante anticorpi specifici contro il sito target. Ad esempio nei tumori, data la notevole variazione del valore del pH, che solitamente diventa più acido rispetto ad un tessuto normale, il nanocarrier attirato da questa variazione riesce a depositarsi specificatamente nel sito bersaglio dove veicolerà il farmaco (antitumorale) in loco.

In generare oltre alle loro capacità di veicolatori, si presentano essere delle molecole altamente stabili e biocompatibili. Sono considerate in nanomedicina un campo di vasto interesse che merita approfondimenti maggiori e applicazioni sempre più ampie. Sono già utilizzate infatti in altri ambiti come per esempio quello vaccinale.

Per approfondire

Drug delivery di peptidi antimicrobici

La sorveglianza dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS):

Da tempo anche l’OMS ha evidenziato la necessità di attuare un piano di controllo. Durante un’assemblea mondiale della sanità, nel 2015, è stato istituito un piano d’azione globale al fine di poter contrastare e limitare il problema della resistenza agli antibiotici! Dunque è stata stilata una lista di obbiettivi comuni, finalizzata al contenimento della problematica in questione. Negli anni ci sono state delle evoluzioni riguardanti il controllo da parte dell’OMS e già nel 2017 il piano ha subito una revisione approvando un programma definito: “piano nazionale di contrasto dell’antimicrobico-resistenza (PNCAR) 2017-2021” con la proposta di aggiornamento per l’anno 2022-2025.

In Italia è comunque in atto una sorveglianza da parte dell’Istituto superiore di sanità (ISS) a partire dal 2001, mediante un sistema definito “sentinella”. Questo sistema si basa sulla cooperazione volontaria di moltissimi laboratori che condividono con l’ISS i dati relativi alle infezioni che contrae la popolazione e di riportarne i relativi fenomeni di resistenza. Questa fitta rete di comunicazione nel 2020 ha avuto 153 laboratori di 20 regioni che partecipano attivamente alla sorveglianza. Attraverso i dati forniti l’Italia partecipa ogni anno, nella giornata europea degli antibiotici (18 novembre), alla sorveglianza europea (EARS Net) che permette di confrontare ed analizzare i dati tra i vari paesi e permettendo di fare il punto della situazione al fine di migliorare le strategie di controllo.