Agenti che modificano il DNA: i mutageni chimici, fisici e biologici

Che cosa sono gli agenti mutageni?

Gli agenti mutageni sono tutte quelle sostanze che inducono mutazioni o alterazioni genetiche che possono essere trasmesse alla generazione successiva (mutazioni indotte). Vari agenti chimici o fisici infatti possono provocare cambiamenti nella composizione del DNA, alterandone le sequenze nucleotidiche o le basi azotate, possono determinare alterazioni nel riarrangiamento fisico del DNA, e la fusione o la perdita di interi cromosomi. Anche se la cellula è dotata di sistemi di riparazione ai danni dell’acido nucleico, non sempre sono sufficienti, e questo può portare a cancerogenesi.

Molte neoplasie e patologie sono causate da agenti mutageni, per l’esposizione ad alcuni agenti chimici per ingestione, inalazione o contatto cutaneo. L’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (Iarc) ha identificato più di 400 sostanze classificabili come cancerogene, probabilmente cancerogene o possibilmente cancerogene per l’uomo. Anche agenti fisici sono responsabili di mutagenesi e sviluppo di tumori e malattie, come le radiazioni ionizzanti e le radiazioni ultraviolette, nonchè agenti biologici.

La normativa in materia di salute e sicurezza sul lavoro (D.Lgs. 81/2008 e s.m.i.) contiene prescrizioni specifiche per la tutela dei lavoratori potenzialmente esposti ad agenti cancerogeni e mutageni. Tali sostanze infatti sono presenti in diversi settori, come l’agricoltura, le industrie petrolchimiche e farmaceutiche, i laboratori di ricerca.

Agenti mutageni chimici

Risale al 1915 la pubblicazione del primo studio controllato di cancerogenesi sull’animale: il trattamento locale prolungato con piccole dosi giornaliere di catrame era in grado di provocare l’insorgenza di carcinomi nel coniglio, ma già due secoli prima furono avanzate delle ipotesi che mettevano in correlazione l’uso del tabacco con l’insorgenza di casi di cancro nasale.

I cancerogeni chimici possono essere classificati in cancerogeni diretti, che agiscono direttamente senza necessità di formazione di derivati metabolici, e indiretti (precancerogeni). Questi ultimi non sono agenti cancerogeni come tali, ma lo sono alcuni dei loro derivati che si formano nell’organismo in seguito a reazioni enzimatiche.

Per quanto concerne la classificazione agenti chimici cancerogeni e mutageni, attualmente ne esistono cinque diverse stilate da vari Enti:

  • IARC (International Agency for Research on Cancer)
  • EPA (Environmental Protection Agency)
  • CE (Comunità Europea)
  • ACGIH (American Conference of Industrial Hygienists)
  • CCTN (Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale Italiana)

e tengono conto del rischio per l’uomo e degli effetti che possono provocare. Una stessa sostanza può rientrare in classi diverse a seconda dell’Ente.

I principali agenti cancerogeni negli ambienti di lavoro secondo l’Inail (Istituto Nazionale Assicurazione Infortuni sul Lavoro) sono:

  • Composti inorganici dell’Arsenico
  • Composti del Cromo (VI)
  • Composti del Nickel
  • Composti del Cadmio
  • Composti del Berillio
  • Nebbie di acido solforico
  • Benzene
  • Idrocarburi Policiclici Aromatici (miscela), prodotti anche nella combustione del tabacco, e quindi presenti nel fumo di sigaretta
  • 1,3 Butadiene
  • Cloruro di vinile
  • Ossido di etilene
  • Bis-clorometiletere
  • Formaldeide
  • N-nitrosoammine alifatiche
  • 2,3,7,8 Tetraclorodibenzo-p- Diossina (TCDD)
  • Ammine aromatiche
  • Polveri di legno duro
  • Polveri di cuoio.

Tra i cancerogeni diretti però ci sono anche alcuni farmaci antitumorali, questo perché danneggiando il DNA distruggono le cellule tumorali, trasferendo gruppi alchilici al DNA. Sono citostatici e citotossici per cellule in attiva replicazione, quindi tumorali, ma anche normali.

Ci sono inoltre anche diverse sostanze di origine naturale dimostrate cancerogene: un esempio ne sono le aflatossine, prodotte da specie fungine appartenenti alla classe degli Ascomiceti (genere Aspergillus e Fusarium), oppure da altre muffe, che colonizzano cereali, legumi, semi oleosi e frutta secca (Fig. 1), e da questi possono trasferirsi ai carboidrati derivati (farine). Fra i 17 tipi di aflatossine, i più importanti per la loro diffusione e tossicità sono le aflatossine B1, B2, G1, G2 e la aflatossina M1.

Fluorescenza emessa da aflatossina sottoposta a luce ultravioletta su frutta secca
Figura 1 – Fluorescenza emessa da aflatossina sottoposta a luce ultravioletta a destra. Stesso soggetto (frutta secca) ma a luce naturale sulla sinistra. (Autore: Giampiero Radano)

Agenti mutageni fisici

Tra gli agenti fisici con attività mutagena ci sono alcuni tipi di radiazioni ionizzanti (raggi X, radiazioni alfa, beta e gamma) e i raggi ultravioletti (UV). Le radiazioni ionizzanti sono onde cariche di energia che riescono a liberare gli elettroni dagli atomi quando attraversano la materia. Gli ioni così generati possono danneggiare il DNA.

Le radiazioni UV invece possono causare la formazione di legami tra le basi del DNA: se queste lesioni non vengono riparate inizia la trasformazione in cellula tumorale. Un esempio di composto radioattivo è il radio, scoperto dai coniugi Curie, che veniva usato per fabbricare la vernice fluorescente dei quadranti degli orologi. Le donne che dipingevano i quadranti sviluppavano tumori. Anche molte leucemie sono causate da radiazioni ionizzanti, così come diversi tumori della pelle. La cellula è dotata di meccanismi di riparazione al danno da UV:

  • RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DELLA BASE (BER): meccanismo che ripara danni che coinvolgono un singolo nucleotide (ossidazione – alchilazione – idrolisi – deamminazione);
  • RIPARAZIONE PER ESCISSIONE DI NUCLEOTIDI (NER): meccanismo che ripara danni che coinvolgono filamenti lunghi da 2 a 30 nucleotidi (dimeri di timina, rotture di filamento).

Xeroderma Pigmentoso (Fig. 2) è una rara sindrome caratterizzata da un’elevata sensibilità alle radiazioni UV con sintomatologia prevalentemente cutanea: eritemi, lentiggini, discheratosi e tumori (carcinomi cutanei, melanomi) delle parti esposte. In questa patologia sono per l’appunto mutati geni coinvolti nella riparazione per escissione dei nucleotidi (NER).

Ragazza affetta da Xeroderma Pigmentosum
Figura 2 – Ragazza affetta da Xeroderma Pigmentosum (Black, J.O. Xeroderma Pigmentosum. Head and Neck Pathol 10, 139–144 (2016).)

Agenti mutageni biologici

Anche alcuni virus sono dei potenti mutageni del DNA, e sono chiamati “virus oncogeni”. I loro geni infatti possono alterare la struttura normale del DNA cellulare integrandosi in questo e stimolando la proliferazione cellulare, aumentando anche il rischio di mutazioni secondarie. Tra questi si citano il virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV), il Papillomavirus umano (HPV), il virus di Epstein-Barr (EBV), il  virus della leucemia umana a cellule T di tipo 1 (HTLV-1).

Fonti:

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