Distrofia muscolare di Duchenne

Caratteristiche

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una complessa malattia genetica, facente parte delle cosiddette distrofinopatie, che determina un progressivo e inevitabile decadimento del tessuto muscolare.

Punto centrale della patologia è l’assenza della distrofina, proteina essenziale per il funzionamento e la salute muscolare, che nei soggetti affetti viene a mancare in seguito ad una recessività legata al cromosoma X. Il gene responsabile della sua sintesi presenta mutazioni che ne impediscono l’espressione funzionale.

Eziologia e Patogenesi

La distrofia muscolare di Duchenne, insieme alla distrofia muscolare di Becker, è la seconda distrofia muscolare più frequentemente riscontrata dopo la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale. 

Il gene della distrofina è situato nel locus Xp21.2, nel cromosoma X, ed è il più grande riscontrato in natura. Si stima che circa il 70% dei casi riscontrati di distrofia muscolare di Duchenne sia determinato o da una delezione singola o che comprende più esoni, oppure da eventi di duplicazione. Il gene, quindi, o presenta delle sequenze della sua struttura mancanti o duplicate. 

La distrofia muscolare di Duchenne presenta un’assenza totale della distrofina, per cui le manifestazioni patologiche sono gravi e destinate a peggiorare in modo costante.

L’assenza totale della distrofina è sicuramente una condizione patologica estremamente rilevante, tanto da evidenziare i primi sintomi a partire dal primo anno di età.

La distrofina connette il citoscheletro di una fibra muscolare con la membrana cellulare della cellula muscolare e con la lamina basale esterna. Ha anche il compito di interagire con i componenti del citoscheletro, per cui riveste un ruolo cruciale nel movimento muscolare.

Il complesso actina-distrofina scorre sulla miosina, proteina motrice delle cellule muscolari, determinando il movimento che sarà trasferito ai tendini terminali e quindi alle ossa. 

In assenza della distrofina, actina e miosina scorrono, ma la cellula muscolare non riceve l’imput, per cui tale movimento è del tutto inefficace poiché non avviene il trasferimento del segnale, paralizzando la cellula. 

Il tessuto muscolare degenera e viene sostituito da tessuto fibroso e adiposo.

Segni e Sintomi

I bambini affetti da distrofia muscolare di Duchenne mostrano le prime ripercussioni molto presto, per cui anche imparare a camminare diventa una sfida ardua. Infatti, molto spesso imparano a farlo in ritardo, mostrando un’andatura molto particolare, definita anserina: tendono a camminare sulle punte, mostrano difficoltà a rialzarsi da terra, ma anche a saltare ed a fare le scale. Inoltre, sono molto frequenti cadute e fratture. Un segnale importante è la costante progressione della debolezza, sempre più presente e limitante.

Figura 1: Andatura anserina in un bambino affetto da Distrofia muscolare di Duchenne
Figura 1: Andatura anserina in un bambino affetto da Distrofia muscolare di Duchenne [www.ultimavoce.it]

La sostituzione del tessuto muscolare con tessuto adiposo determina una pseudoipertrofia fissa, molto evidente nei polpacci, segno distintivo della patologia.

La patologia progredisce determinando gravi scoliosi e successiva perdita della deambulazione intorno ai 10-12 anni di età, costringendoli all’uso della carrozzina. Anche gli arti superiori hanno perdita di funzionalità. Il costante progredire della patogenesi interesserà anche i muscoli respiratori ed il cuore, e saranno proprio queste complicanze a ridurre drasticamente le aspettative di vita di queste persone.

La parte cognitiva di un soggetto affetto, invece, generalmente non viene alterata, poiché il gene della distrofina ha 4 promotori e uno di questi viene utilizzato per produrre una forma particolare più piccola che si trova nel sistema nervoso. In alcuni casi però si presenta una lieve perdita intellettiva influente più sulla capacità dialettica che sulle altre funzioni.

Epidemiologia

La distrofia muscolare di Duchenne è una malattia genetica con eredità recessiva legata al cromosoma X. Il gene, che presenta le mutazioni responsabili della patologia, si trova sul cromosoma sessuale X, condizione che ne determina una diversità di presenza tra i sessi.

Figura 2: Rappresentazione di Eredità Legata al Cromosoma X.
Figura 2: Rappresentazione di Eredità Legata al Cromosoma X. [www.my-personaltrainer.it]

La distrofia muscolare di Duchenne, infatti, colpisce prevalentemente il sesso maschile in quanto gli uomini posseggono solamente un cromosoma X nel corredo genetico (l’altro è il cromosoma Y). Questa condizione genetica fa sì che il gene mutato privi completamente l’organismo della distrofina. 

Nelle donne, invece, sono presenti due cromosomi X nel corredo genetico, per cui il cromosoma in più può compensare, almeno in parte, l’assenza o la mutazione del gene in questione. Però, se entrambi i cromosomi X presenti nella donna posseggono il gene mutato, anche la donna sarà affetta da distrofia muscolare di Duchenne.

Si tratta di una situazione rara, infatti si stima che venga osservata in una donna su 50.000 circa. 

Quanto appena detto però presenta delle particolarità genetiche più specifiche e complesse, non approfondite in questa sede, che in realtà determinano la comparsa della patologia anche in donne con un solo cromosoma X mutato. 

Generalmente la distrofia muscolare di Duchenne si presenta con l’incontro tra un uomo sano e una donna portatrice della malattia, con le seguenti possibilità:

  • I figli maschi hanno il 50% di possibilità di essere malati e il 50% di essere sani. Malati se ereditano l’X sano dalla madre portatrice, malati nel caso contrario.
  • Le figlie femmine hanno il 50% di possibilità di essere sane o portatrici sane della malattia. Sane se ereditano l’X sano e portatrici se invece ereditano l’X mutato.

Dall’incontro di un uomo malato e una donna portatrice sana, condizione estremamente rara per questioni di salute, i figli maschi hanno sempre il 50% di possibilità di essere malati o sani e le femmine portatrici o sane. 

Riassumendo, la madre ha un ruolo cruciale nella comparsa della malattia. 

Esiste una ulteriore possibilità di comparsa della distrofia muscolare di Duchenne, data dall’insorgenza di una mutazione spontanea. I genitori sarebbero sani, ma la prole potrebbe essere affetta. In questo caso si parla di distrofia muscolare di Duchenne acquisita.

Si stima che la distrofia muscolare di Duchenne colpisca 1 su 5.000 maschi nati vivi.

Diagnosi

La comparsa dei segni caratteristici e dei primi sintomi sono i primi campanelli d’allarme sulla diagnosi della distrofia muscolare di Duchenne. In più si analizza il quadro clinico e accuratamente la storia familiare in presenza di segni comuni o patologie simili. 

Qualora i primi segnali vadano verso la distrofia muscolare di Duchenne si passa a dei test di laboratorio accurati, spiegati nel prossimo paragrafo.

Test strumentali e di laboratorio

I test specifici riguardano la quantificazione della creatinchinasi nel sangue, la biopsia muscolare, l’elettromiografia ed i test genetici. 

La creatinchinasi è il primo approccio di analisi. I pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne presentano livelli molto elevati di questo enzima nel sangue, ma non è una condizione unica di questa patologia, per cui non altamente specifico. A questo punto si passa al prelevamento di tessuto per l’esecuzione della biopsia muscolare, con la quale è possibile analizzare lo stato di salute del muscolo e la quantità di distrofina presente. 

Successiva alla biopsia può essere utilizzata l’elettromiografia, esame che, tramite elettrodi, agoelettrodi e uno strumento di nome elettromiografo, permette di indagare l’attività muscolare in risposta a impulsi nervosi. 

Quest’ultimo esame è essenziale nella diagnosi in quanto permette di distinguere le particolarità presenti nella distrofia muscolare di Duchenne da malattie di origine nervosa.

I test genetici, invece, possono assumere più ruoli. Si può ricorrere ad essi anche in fase prenatale, in presenza di una storia familiare particolare. Ovviamente, questi test possono anche essere utilizzati come diagnosi definitiva in presenza di tutti gli altri esiti. In genere si esegue l’analisi delle mutazioni presenti nel DNA, con particolare rilevanza nei leucociti del sangue periferico, tramite l’amplificazione Legatura-dipendente multipla della sonda. In caso di esito non definitivo, si può ricorrere al sequenziamento completo del gene della distrofina, alla ricerca di piccole o grandi variazioni. Se anche in questo caso non ci fosse una risposta certa, si può ricorrere all’analisi immunoistochimica della distrofina del campione prelevato per la biopsia muscolare. Nei pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne la distrofina è assente.

Le analisi del DNA evidenziano delezioni frame-shift, duplicazioni o mutazioni nonsenso del gene. 

Terapia

Attualmente non esiste una cura specifica per la distrofia muscolare di Duchenne.

Si possono attuare dei protocolli sintomatici, con lo scopo di evitare il più possibile il progredire della condizione patologica, e la comparsa di nuovi sintomi. Si consiglia esercizio fisico, dove possibile, per evitare complicazioni da inattività. Inoltre, si ricorre ad interventi chirurgici per prolungare il periodo di deambulazione, a tutori per evitare retrazioni notturne, a supporti ventilatori per l’insufficienza respiratoria. In più la tracheostomia è sempre più utilizzata, in modo da prolungare l’esistenza. 

Nei bambini al di sopra dei 5 anni si raccomanda l’utilizzo di prednisone o deflazacort per migliorare le capacità motorie, ritardare la perdita di deambulazione e migliorare la funzionalità polmonare e cardiaca.

La ricerca sta investendo molto sulla ricerca di una possibile cura. Al momento sono state approvate le terapie di exon-skipping (salto dell’esone), farmaci che mascherano tratti di DNA (Esoni) in modo che venga prodotta una proteina di distrofina, non normale ma funzionale. Qualche dato positivo è presente ma si è ancora lontani da una possibile cura definitiva per la distrofia muscolare di Duchenne.

Fonti

  • Immagine in Evidenza: https://medicinaonline.co/2019/10/12/distrofia-muscolare-di-duchenne-di-becker-e-di-emery-dreifuss/
  • https://www.ultimavoce.it/distrofia-di-duchenne-ritardo-diagnosi/gowers/
  • https://www.my-personaltrainer.it/salute-benessere/distrofia-muscolare-duchenne.html

Foto dell'autore

Stefano Croce

Laureato in scienze biologiche, con laurea magistrale in Genetica e Biologia Molecolare, un master e un dottorato di ricerca. L'idea di poter comunicare, poter raccontare mi ha da sempre affascinato, e disporre di un mondo straordinario, come quello scientifico, mi rende sempre più soddisfatto del percorso che ho intrapreso anni fa.

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