La malattia dove i muscoli diventano ossa

Quando i muscoli diventano ossa: di che malattia si tratta?

Esiste una terrificante malattia in cui il tessuto osseo si sviluppa in aree del corpo dove normalmente non è presente. Infatti, l’osso si forma nei muscoli, nei tendini, nei legamenti e in altri tessuti connettivi compromettendo l’apparato muscoloscheletrico. L’ossificazione eterotopica progredisce per tutta la vita del soggetto, il quale si ritroverà intrappolato in una sorta di gabbia fatta dalle sue stesse ossa. Tale condizione non può che portare alla morte dell’individuo stesso. Si tratta della fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP), detta anche sindrome dell’uomo di pietra. La FOP è una rara malattia genetica che a livello mondiale colpisce un individuo su 2 milioni. Stando a uno studio del 2017, ne soffrono 800 persone in tutto il mondo, di cui 34 italiani.

scheletro di soggetto affetto da fibrodisplasia ossificante progressiva. Il tessuto osseo si è sviluppato all'interno dei muscoli, tendini e legamenti.
Figura 1: scheletro di soggetto affetto da fibrodisplasia ossificante progressiva. Il tessuto osseo si è sviluppato all’interno dei muscoli, tendini e legamenti. [Fonte: Wikipedia]

Cause alla base della FOP

In questa malattia i muscoli diventano ossa a causa di una mutazione del gene ACVR1(recettore dell’attivina A di tipo 1) localizzato sul cromosoma 2q23-24. La malattia può essere ereditata da uno dei due genitori e la trasmissione è di tipo autosomico domiante. Quindi, un genitore malato ha il 50% di probabilità di trasmettere la mutazione ai figli. La mutazione tipica è la p.Arg206His e la maggior parte dei pazienti la presenta in eterozigosi. Ciononostante, il 90% dei pazienti non eredita la malattia: la mutazione avviene in maniera spontanea durante lo sviluppo embrionale. Con il tempo, la malattia progredisce più rapidamente durante i processi alterati di riparazione dell’apparato muscoloscheletrico. In alcuni casi, la malattia progredisce gradualmente per cui possono trascorrere anni tra un episodio e l’altro. Purtroppo, ci sono casi in cui il fenomeno è rapido e inarrestabile.

Il gene ACVR1

Il gene ACVR1 codifica il recettore della proteina morfogenica dell’osso di tipo 1 (BMP1). La BMP1 è una proteina coinvolta nell’embriogenesi e specializzata nello sviluppo cartilagineo e nel suo successivo processo di ossificazione che favorisce la maturazione scheletrica dell’individuo. Nelle persone sane, il gene ACVR1 si attiva nei momenti di bisogno garantendo un controllo fine dei processi di crescita, sviluppo e riparazione delle ossa. Diversamente, nelle persone affette dalla FOP il gene è sempre attivo (attivazione costitutiva). Ciò comporta un’aumentata espressione del recettore sulla superficie cellulare: in queste condizioni la proteina lega l’activina, molecola con cui, in condizioni normali, non interagisce. Questo fenomeno innesca una cascata di eventi che culmina con la generazione di ossa all’interno dei tessuti molli.

La rigenerazione muscolare alterata

Uno studio condotto da un team dell’Università della Pennsylvania afferma che la formazione di osso extra-scheletrico potrebbe non essere l’unico fattore scatenante della malattia. In seguito a infortuni, una rigenerazione muscolare alterata o inefficiente sembrerebbe favorire la sostituzione del tessuto muscolare traumatizzato con tessuto osseo indesiderato. Lo studio dimostra che la mutazione a carico del gene ACVR1 modifica le cellule muscolari e dei tessuti connettivi dall’interno. Tale mutazione indurrebbe le cellule all’interno del tessuto muscolare e connettivo a comportarsi come cellule ossee, con conseguente ossificazione dei tessuti. Inoltre, dallo studio è emerso che anche le cellule staminali muscolari sono mutate. Al livello del muscolo malato, infatti, si verifica una ridotta capacità di maturazione delle staminali e ciò implica una ridotta rigenerazione muscolare. Insieme, la ridotta capacità rigenerativa del muscolo e il comportamento anomalo delle cellule connettivali favorirebbero la progressione dell’ossificazione eterotopica.

vetrini istologici di muscolo sano (sinistra) e muscolo affetto da fibrodisplasia ossificante progressiva (destra) messi a confronto. Si nota come nel muscolo affetto da FOP la rigenerazione muscolare sia alterata e questo potrebbe favorire la crescita di tessuto osseo indesiderato.
Figura 2: vetrini istologici di muscolo sano (sinistra) e muscolo affetto da fibrodisplasia ossificante progressiva (destra) messi a confronto. Si nota come nel muscolo affetto da FOP la rigenerazione muscolare sia alterata e questo potrebbe favorire la crescita di tessuto osseo indesiderato. [Fonte: MediMagazine]

Decorso della fibrosi ossificante progressiva

La fibrodisplasia ossificante progressiva si manifesta entro il decimo anno di età e progredisce per tutta la vita dell’organismo. Negli stadi iniziali, al livello dei tessuti molli si verificano episodi di infiammazione acuta e gonfiore spontanei o in seguito a traumi. Con il tempo, queste tumefazioni assumono la consistenza di noduli fibrosi che ossificheranno. Normalmente, la malattia colpisce il corpo umano a partire dall’alto: colpirà la testa, il collo, il dorso, il torace, le spalle e gli arti superiori. Successivamente, verranno aggrediti l’addome, la pelvi, la regione lombare e gli arti inferiori. Progredendo, la FOP causa una limitazione dei movimenti che successivamente comporterà un’immobilità permanente delle braccia e delle gambe. Intorno ai 40 anni di età la rigidità del torace sarà tale da scatenare problemi respiratori che porteranno il paziente al decesso per asfissia.

paziente affetto dalla malattia FOP, i muscoli diventano ossa e gradualmente immobilizzano l'individuo.
Figura 3: paziente affetto dalla malattia FOP, i muscoli diventano ossa e gradualmente immobilizzano l’individuo. [Fonte: MyPersonalTrainer]

Sintomi

Il 95% dei pazienti affetti da FOP presenta già dalla nascita una malformazione congenita delle dita dei piedi, soprattutto gli alluci. Nei soggetti affetti da brachidattilia le dita sono corte, piegate o ricurve verso l’interno. I sintomi più comuni che colpiscono i pazienti sono:

  • Comparsa di segni di infiamazione ed edemi nei distretti corporei colpiti
  • Difficoltà a masticare e parlare, in particolare quando la malattia colpisce l’articolazione temporo-mandibolare. A ciò segue uno stato di malnutrizione del paziente
  • Difficoltà ad espandere la gabbia toracira e respirare, soprattutto quando vengono intaccati i muscoli e le articolazioni del torace
  • Difficoltà a muovere gli arti superiori ed inferiori che comporta problemi di equilibrio e scarsa coordinazione

Lo stato di salute del paziente peggiora in seguito a traumi, fratture, cadute accidentali. Tali fenomeni sono seguiti da processi riparativi alterati che favoriscono la deposizione di tessuto osseo. Ciononostante, la fibrodisplasia ossificante progressiva risparmia alcune parti del corpo come la lingua, il miocardio, la muscolatura liscia, i muscoli extraoculari e il diaframma.

Diagnosi

Spesso la FOP viene identificata tardi perché, trattandosi di una malattia rara, i medici ipotizzano malattie più comuni come tumori ossei o displasia fibrosa. Durante l’anamnesi, vengono identificati alcuni segni caratteristici della malattia: alluci deformi, problemi di movimento, equilibrio e coordinazione, comparsa improvvisa di segni di infiammazione. La diagnosi viene confermata affiancando le radiografie al test del DNA. Dalle radiografie è possibile osservare la presenza di tessuto osseo ectopico. Invece, il test genetico è indispensabile per evidenziare la presenza della mutazione a carico del gene ACVR1.

Terapia

Ad oggi non esiste nessuna forma di prevenzione per la malattia. Inoltre, la prognosi è infausta: la malattia progredisce nel tempo e non c’è modo di arrestarla. A ciò va aggiunto che le complicanze provocano disabilità permanente nel paziente e ne causano la morte intorno ai 40 anni. L’unica terapia possibile è di tipo sintomatico:

  • Somministrazione di FANS e corticosteroidi per contrastare gli episodi infiammatori
  • Utilizzo di tutori che favoriscano la deambulazione e che prevengano cadute accidentali

I pazienti affetti da fibrodisplasia ossificante progressiva non possono ricorrere alla chirurgia per eliminare i grumi di tessuto osseo. Ciò è dovuto al fatto che l’intervento causerebbe una risposta da parte dell’organismo favorendo un ulteriore processo di ossificazione. Anche la biopsia ossea provoca lo stesso effetto che causerebbe un interveto o una frattura, con conseguente peggioramento dello stato di salute del paziente. Al fine di evitare peggioramenti del proprio stato di salute, il paziente dovrebbe evitare:

  • Interventi chirurgici invasivi
  • Procedure odontoiatriche invasive
  • Iniezioni intramuscolo, comprese le vaccinazioni: sono sconsigliabili perchè il trauma recato al muscolo potrebbe favorirne la sostituzione con tessuto osseo
  • Attività sportiva

Fonti

Crediti immagini

Foto dell'autore

Alessandra Corso

Dottoressa in biologia molecolare e applicata

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