La Sindrome di Gilbert: una malattia genetica

Sindrome di Gilbert: un disturbo comune

La Sindrome di Gilbert è una condizione ereditaria lieve, a trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta. Trattandosi di un disturbo genetico è già presente alla nascita, ma non comporta nessuna complicazione severa e in genere non necessita di cure mediche. È molto comune nella popolazione ed è caratterizzata da iperbilirubinemia, ovvero alti livelli di bilirubina nel sangue, in particolare della bilirubina indiretta.

In Italia ha un’incidenza del 5-8% ed è diagnosticata con molta più frequenza negli uomini rispetto alle donne. Normalmente non porta conseguenze o sintomi evidenti. Solo con elevati livelli di bilirubina nel sangue può manifestarsi l’ittero, un cambiamento della colorazione della pelle e delle sclere degli occhi, che tenderanno al giallastro.

*Figura 1 – Condizione di ittero*. *[Fonte: https://www.farmaciaeuropea.it/]*

Il gastroenterologo Agustín Nicolás Gilbert nel 1901 identificò questa sindrome e osservò in alcuni pazienti la presenza di aumentati livelli di bilirubina indiretta e ingiallimento della pelle e della sclera degli occhi. In questi pazienti non furono riscontrate alterazioni virali, come l’epatite, né ostruzioni delle vie biliari.

La bilirubina

Ma cos’è la bilirubina? La bilirubina è un composto rosso-arancio che deriva dalla degradazione dell’emoglobina, pigmento contenuto all’interno dei globuli rossi. In particolare, dal catabolismo della componente non proteica dell’emoglobina, pigmento essenziale per il trasporto dell’ossigeno. L’eme è un complesso chimico, appartenente alla famiglia delle porfirine, contenente un atomo di ferro al centro di una molecola di protoporfirina IX. Viene biosintetizzato in maggiore percentuale a livello del midollo osseo e in minima parte dal fegato. Ha la funzione di legare l’ossigeno grazie alla presenza dell’atomo di ferro, per trasportarlo successivamente a tutti i tessuti dell’organismo.

Questo metabolismo è particolarmente importante, perché l’eme libero è in grado di indurre la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) che possono causare danni ossidativi soprattutto a livello del DNA, lipidi e proteine. La molecola di emoglobina viene riciclata e l’eme viene degradato nella milza da un particolare enzima portando alla formazione della bilirubina. La bilirubina viene trasportata nel sangue da una proteina molto abbondante: l’Albumina. A livello del fegato la bilirubina si dissocia dall’albumina e sarà coniugata, ovvero associata, a due molecole di un composto organico chiamato acido glucuronico e in questo modo può essere espulsa con la bile nel tratto intestinale. Questo avviene in misura minore nei soggetti affetti dalla Sindrome di Gilbert.

Una mutazione genetica causa la Sindrome di Gilbert

La Sindrome di Gilbert è dovuta a un cambiamento all’interno della sequenza del DNA, ovvero una mutazione all’interno del gene UGT1A1. E questo gene codifica per l’enzima UDP-glucuronosiltransferasi 1-1 (Uridina Difosfato-glucuronil transferasi). Enzima responsabile della reazione di coniugazione con l’acido glucuronico. A causa della mutazione l’organismo produce una minore quantità di questo enzima. Le persone con il gene UGT1A1 mutato producono circa il 30% della quantità di enzima rispetto a chi non possiede la mutazione. La minore disponibilità dell’enzima causa un accumulo di bilirubina, che non può essere espulsa con la bile come avviene invece in una condizione fisiologica, portando a livelli più elevati di bilirubina nel sangue.

Sindrome di Gilbert e Bilirubina alta — *Figura 3 – Fegato normale e Bilirubina alta*. *[Fonte: https://www.geneticlifehacks.com/]*

Si stima che dal 3 al 10% della popolazione mondiale presenta la Sindrome di Gilbert. L’iperbilirubinemia si manifesta per la prima volta con un lieve ittero intermittente durante l’adolescenza. Circa 1 persona su 3 con la Sindrome di Gilbert, inoltre, non presenta sintomi. Può essere scoperta casualmente dalle analisi del sangue.

Diagnosi della Sindrome di Gilbert

Una più precisa diagnosi può essere fatta tramite:

storia familiare, per indagare la parentela con familiari affetti dalla sindrome;
esame fisico, per rilevare la presenza di ittero;
test genetici, che possono rilevare la presenza della mutazione, ma che non sono solitamente raccomandati;
test di funzionalità epatica, che permettono di controllare la funzionalità del fegato e l’aumento di bilirubina nel sangue.

Nei soggetti che presentano la Sindrome di Gilbert l’attività del fegato è normale e l’organo svolge correttamente le sue funzioni digestive, metaboliche e di detossificazione. Nonostante possa manifestarsi la condizione di ittero, in alcuni casi si rilevano sintomi lievi tra cui: disturbi gastrointestinali, stanchezza, debolezza e problemi intestinali. Alcuni studi hanno evidenziato un’associazione significativa con problemi emotivi come ansia e depressione e più alti livelli di insulina. Per confermare la diagnosi di Sindrome di Gilbert bisogna anche escludere altre condizioni associate a difetti nel metabolismo della bilirubina, come la sindrome di Crigler-Najjar di tipo I e di tipo II, anch’essa caratterizzata da una condizione di iperbilirubinemia.