Coronavirus e cervello: la neurovirulenza di SARS-CoV-2

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Può il coronavirus infettare anche il nostro cervello? Ebbene, la risposta è sì. Studi in vivo su topi adulti hanno dimostrato che i membri della famiglia Coronaviridae raggiungono con facilità il Sistema Nervoso Centrale per via intranasale o tramite il circolo sanguigno, tant’è vero che la presenza di questi virus è stata riscontrata post- mortem nel tessuto neuronale sia di animali che di soggetti umani.

Rimane ancora da chiarire quali tipi di disturbi determinino a livello cerebrale e come questi si intreccino con una malattia esclusiva del tratto respiratorio.

Coronavirus e cervello

Le manifestazioni neurologiche osservate in alcuni pazienti già affetti da COVID-19 hanno spinto un gruppo di ricercatori pakistani ad indagare su di un possibile coinvolgimento del nuovo coronavirus in danni al cervello connessi alla malattia stessa.

I casi clinici presi in esame sono relativamente pochi rispetto al numero globale di soggetti infetti. Inoltre non è chiaro se i sintomi neurologici rappresentino un’evoluzione della malattia e perché compaiano solo in una cerchia ristretta, talvolta ancor prima di quelli polmonari, tanto da suscitare dubbi sulla diagnosi.

Il lavoro, pubblicato sulla rivista scientifica ACS Chemical Neuroscience nel marzo 2020, si fa forte di precedenti studi sul neurotropismo di altri coronavirus.

Di particolare interesse quelli su SARS-CoV: mediante microscopia elettronica, colorazioni immunoistochimiche e tecniche molecolari come la RT-PCR, se ne è dimostrata la presenza nelle cellule gliali, nei neuroni e nel liquor di soggetti contagiati nell’epidemia del 2003.

Encefalopatia da SARS-CoV-2?

È a Detroit, nel Michigan, il primo caso d’infezione da SARS-CoV-2 con presunte complicanze a livello cerebrale. Il paziente, positivo al test rapido per COVID-19, presentava i tipici sintomi della malattia ed in più un alterato stato mentale.

Effettivamente con metodiche di NeuroImaging si sono evidenziate lesioni cerebrovascolari ed altri piccoli cambiamenti strutturali nel cervello del soggetto e, di conseguenza, delle sue funzioni. Questo, di fatto, spiega i sintomi osservati: confusione e disorientamento in primis.

L’MRI ha però confermato la diagnosi di encefalopatia (ANE precisamente), sospettata fin da subito dal personale medico. L’encefalopatia può avere diverse cause e tra queste vi sono anche le infezioni virali. Tuttavia risulta molto difficile provare un peggioramento così gravoso della sintomatologia di COVID-19 e che ANE sia realmente collegata alla malattia.

Il caso comunque non è rimasto isolato a lungo. Diverse persone infette hanno mostrato disfunzioni multi-organo estranee al quadro clinico noto. Le problematiche cerebrali riscontrate in 78 pazienti su 214 indagati, sono: ictus, edema, vertigini, difficoltà di movimento e di controllo della respirazione, alterato senso dell’olfatto ed iposmia.

Tutti sintomi poco comuni che lasciano presagire una neuropatologia in grado di complicare l’infezione già in atto.

Ma adesso vediamo insieme come l’infezione può avere luogo a partire dal cervello e perché proprio il cervello diventa organo bersaglio del virus.

Recettori ACE2 neuronali

Al pari di altri membri della famiglia Coronaviridae, anche SARS-CoV-2 sfrutta il recettore ACE2 per penetrare all’interno dell’ospite. Data la sua funzione, l’espressione di questo enzima è preponderante nelle cellule epiteliali dell’apparato respiratorio e digerente, ma alta altresì nel tessuto nervoso (Fig. 1).

espressione cerebrale ACE2

Figura 1 – Espressione del recettore ACE2 nel cervello di topo. Immagini di microscopia a fluorescenza: in verde il marker neuronale MAP2, in blu il DAPI per la colorazione dei nuclei cellulari, in rosso ACE2. È possibile notare che il recettore è ampiamente distribuito in tutto il cervello dell’animale: organo subfornicale (SFO), nucleo paraventricolare (PVN), nucleo del tratto solitario (NTS), nucleo motorio dorsale del vago (DMNX) e midollo rostrale ventrolaterale (RVLM)

Nel cervello, ACE2 ha principalmente il compito di regolare la funzione dei centri cardio-respiratori presenti nel tronco encefalico. Non si esclude quindi che anche questi recettori “diversamente localizzati” possano essere utilizzati dal virus per dare inizio all’infezione.

Anzi, la comunità scientifica ha iniziato a sospettare che proprio il potere neuroinvasivo di SARS-CoV-2 possa essere, almeno in parte, responsabile dell’insufficienza respiratoria dei pazienti COVID-19 positivi.

Meccanismo d’invasione cerebrale

Gli studiosi hanno verificato i possibili meccanismi utilizzati dal coronavirus per infiltrarsi nel cervello: la diffusione avviene presumibilmente tramite il sistema vascolare o la placca cribrosa dell’osso etmoide.

Nel primo caso la presenza del virus nel sangue consente a quest’ultimo di invadere facilmente la microcircolazione cerebrale. Una volta all’interno del tessuto nervoso può interagire con i recettori ACE2, espressi nell’uomo principalmente nei neuroni.

L’iter attraverso la cavità nasale è invece più macchinoso. Il virus può essere inalato e da qui raggiungere il cervello infettando direttamente i neuroni olfattivi presenti nelle cavità nasali stesse.

Questa modalità d’ingresso del patogeno potrebbe spiegare anche perché alcuni soggetti hanno accusato, tra i diversi sintomi, anche una diminuzione o, addirittura, la completa assenza di olfatto.

SARS-CoV-2 e la via intranasale

I neuroni olfattivi sono neuroni sui generis:

  • sono esposti all’ambiente e non protetti dalla barriera ematoencefalica perché direttamente responsabili della captazione delle molecole odorifere;
  • si rigenerano perché continuamente soggetti a deterioramento a causa di inquinanti, microparticelle dannose e microrganismi. La vita media di un neurone olfattivo è circa 1 mese e mezzo;

I neuroni olfattivi sono immersi nella mucosa olfattiva, la cui consistenza viscosa permette di bloccare polveri, sostanze di diversa natura ed eventuali patogeni. Tuttavia alcuni di essi riescono ad attecchire su questi neuroni e ad incanalarsi in direzione del Sistema Nervoso Centrale (SNC) attraverso la lamina cribrosa dell’osso etmoide. Quest’ultima è costellata di fori per consentire il passaggio dell’assone dei neuroni olfattivi verso il SNC (Figura 2).

Senso olfatto anatomia e funzione

Figura 2 – Anatomia e funzione dell’olfatto. A livello dell’osso etmoide è presente una regione che prende il nome di lamina cribrosa, su cui poggiano i neuroni olfattivi. Essi sono immersi in un sottile strato di muco che li separa dall’ambiente esterno da cui provengono le molecole odorose. La trasduzione del segnale avviene a livello delle ciglia nel polo apicale di questi neuroni, dove sono presenti chemocettori accoppiati a particolari proteine G dette G olf. La loro attivazione dipende dal legame con l’odorante

Le informazioni raccolte nel momento in cui un odorante si lega ai recettori olfattivi arrivano, tramite gli assoni afferenti, ai neuroni sensoriali secondari localizzati nel bulbo olfattivo. Da qui alla corteccia olfattiva. L’associazione tra le informazioni sensoriali e le emozioni avviene invece nel sistema limbico mentre solo nell’ippocampo si forma la memoria dell’odore.

Per cui il coronavirus può diffondersi indisturbato in tutto il cervello in poco tempo e legarsi ai recettori ACE2 neuronali.

Carla Caianiello

FONTI:

  • Baig A. M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. (2020). Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chem. Neurosci.; doi: 10.1021/acschemneuro.0c00122
  • Desforges M., Le Coupanec A., Stodola J. K., Meessen-Pinard M., Talbot P. J. (2014). Human coronaviruses: Viral and cellular factors involved in neuroinvasiveness and neuropathogenesis. Virus Res.; doi: 10.1016/j.virusres.2014.09.011
  • Yan‐Chao Li , Wan‐Zhu Bai , Tsutomu Hashikawa. (2020). The neuroinvasive potential of SARS‐CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID‐19 patients. Journal of Medical Virology; doi: 10.1002/jmv.25728
  • Xia H., Lazartigues E. (2009). Angiotensin converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions. J Neurochem.; doi: 10.1111/j.1471-4159.2008.05723.x
  • Xia H., Lazartigues E. (2010). Angiotensin-Converting Enzyme 2: Central Regulator forCardiovascular Function. Current Hypertension Reports; doi:10.1007/s11906-010-0105-7

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