La ricombinazione: l'equilibrio tra evoluzione e integrità del genoma

La ricombinazione genica è un processo biologico presente in tutti gli organismi atto a promuovere l’integrità del DNA, l’evoluzione genica o addirittura la difesa dagli agenti patogeni.

ricombinazione dna — *Figura 1 – La ricombinazione omologa (HR) preserva l’integrità del DNA. NHEJ: non-homologous end joining. [Fonte: Wikimedia Commons]*

La ricombinazione e l’origine della vita

Anche se siamo abituati a considerare la ricombinazione come un mezzo per garantire l’integrità del genoma, secondo alcuni scienziati essa ha favorito lo sviluppo di tutte le forme di vita che vediamo al giorno d’oggi. Una teoria molto nota ipotizza la presenza di un antico mondo in cui l’RNA è stata la prima molecola a contenere informazioni genetiche.

Prima che la vita si sviluppasse, infatti, non c’era spazio per il darwinismo e l’unico modo per esplorare nuove possibilità biologiche era quello di mescolare diversi oligomeri di RNA. Lehman e colleghi hanno mostrato che frammenti di RNA di 15-20 basi conservati in frigorifero per due anni aumentavano la loro lunghezza fino a oltre 50 nucleotidi.

Inoltre, hanno scoperto un meccanismo biologico in cui brevi frammenti di RNA agiscono come un enzima per catalizzare la reazione di ricombinazione. Non solo i frammenti di RNA lunghi sarebbero stati enzimi più efficienti, ma avrebbero anche permesso la definizione di “sé” per via della presenza di sequenze uniche, ponendo così le basi per l’evoluzione moderna.

I riarrangiamenti genetici nei virus

Da quando la vita ha iniziato a svipupparsi, nei virus la ricombinazione è fondamentale per l’evoluzione dei genomi, consentendo ai virus di sfuggire al sistema immunitario e di infettare nuovi organismi. Inoltre, la ricombinazione ha luogo di solito quando due o più virus coinfettano la stessa cellula. Gli scienziati hanno individuato tre diversi meccanismi di ricombinazione:

Il riassortimento è un particolare tipo di ricombinazione in cui genomi frammentati si scambiano frammenti di DNA o RNA per dare origine a un nuovo genoma.

Nei virus a DNA, come l’herpes simplex virus (HSV), la ricombinazione è legata alla replicazione del DNA. Durante la replicazione, le rotture multiple casuali del doppio filamento di DNA vengono riparate utilizzando la ricombinazione omologa. Inoltre, diverse proteine che costituiscono il replicoma (l’intera struttura molecolare necessaria per la replicazione del DNA) possiedono un’attività ricombinativa. Tra queste, infatti, UL12 stimola la ricombinazione e UL29 promuove l’inversione del filamento di DNA insieme al complesso UL5/UL8.

Tra i virus a RNA, quelli a singolo filamento negativo mostrano il tasso di ricombinazione più basso, mentre i virus a RNA a singolo filamento positivo hanno un tasso molto più alto.

La ricombinazione nei batteri

Nei batteri, la ricombinazione genetica avviene tra un organismo che fornisce i frammenti di acido nucleico, detto donatore, e uno che li riceve, detto ricevente, e ne esistono quattro diversi meccanismi:

la trasformazione, la quale consiste nell’introduzione di sequenze genetiche estranee
la coniugazione, ossia lo scambio di sequenze genetiche attraverso il contatto cellula-cellula
la trasduzione, ovvero un meccanismo di ricombinazione dipendente dai virus
la ricombinazione omologa che si utilizzata per trasferire materiale genetico tra sequenze di cDNA identiche

Da un punto di vista molecolare, la ricombinasi RecA catalizza la riparazione dei danni al DNA attraverso la via della ricombinazione omologa, mentre la via RecBCD è coinvolta nella riparazione delle rotture a doppio filamento.

I riarrangiamenti genici negli eucarioti

Uno dei meccanismi di ricombinazione più noti negli Eucarioti è il crossing over (CO). Durante la prima divisione meiotica, più precisamente durante la metafase I, i cromosomi sono ancorati attraverso i loro centromeri al fuso meiotico. Qui, i cromosomi omologhi si appaiano uno di fronte all’altro e possono scambiarsi parte dei loro geni, favorendo così la variazione genica.

Un altro tipo peculiare di ricombinazione è la ricombinazione V(D)J. Questo meccanismo è infatti tipico dei sistemi immunitari e permette la produzione di immunoglobuline e cellule T. Il nome di questo processo deriva appunto dai tre geni (V, D e J) che vengono riarrangiati casualmente per generare un’enorme varietà di molecole per contrastare le infezioni batteriche o virali.

Infine, la ricombinazione genetica può avere un effetto devastante sull’organismo. Nel caso della ricombinazione non omologa, i frammenti di DNA non omologhi vengono scambiati tra le sequenze di DNA, distruggendo la sequenza di DNA funzionale tanto che nel peggiore dei casi, la ricombinazione non omologa può addirittura provocare il cancro.

chiasmi ricombinazione — *Figura 2 – I chiasmi (frecce nere), l’inequivocabile segno dell’avvenimento della ricombinazione. [Fonte: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4353236/]*

Conclusione

La ricombinazione genetica non rappresenta un semplice processo biologico, ma uno strumento promettente per la ricerca di base e la biotecnologia. Le tecniche di editing genico stanno facilitando gli esperimenti di laboratorio e i nuovi approcci terapeutici basati sul riarrangiamento genico, come la terapia genica, stanno rivoluzionando le terapie e la vita di centinaia di pazienti.