Antibiotici che agiscono sulla parete cellulare

Struttura della parete cellulare dei batteri Gram negativi — *Figura 1 – Parete cellulare dei Gram negativi* [Fonte:www.https://www.chimica-online.it/]

Molti batteri hanno, esternamente alla propria membrana citoplasmatica, una parete cellulare che conferisce rigidità alla cellula e la protegge dai fattori esterni. Essa è costituita prevalentemente dal peptidoglicano, ossia un polimero molto grande formato da tre unità principali: l’acido acetil muramico (NAM), l’acetilglucosammina (NAG) ed un peptide costituito da 3 a 5 aminoacidi.

La parete batterica può essere indebolita mediante trattamento con antibiotici che inibiscono diversi stadi della sintesi del peptidoglicano, beta-lattamici e non. Qui saranno trattati questi ultimi.

Generalità

*Figura 2* – *Fasi della biosintesi del peptidoglicano*. [Fonte: www.https://slideplayer.it/]

Tra gli antibiotici inibitori della sintesi del peptidoglicano diversi dai beta lattamici, possiamo distinguerne cinque in particolare: la fosfomicina e la cicloserina, inibitori delle reazioni del primo stadio, la bacitracina come inibitore del secondo stadio e la vancomicina e la teicoplanina come inibitori del terzo stadio della sintesi della parete batterica.

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

Per quanto riguarda l’assunzione di fosfomicina, bisogna seguire determinate indicazioni terapeutiche, quali:

cistite batterica acuta, sindrome uretro-vescicale batterica acuta, episodi acuti di cistiti batteriche recidivanti, uretrite batterica aspecifica;
infezioni post-operatorie del tratto urinario;
significativa batteriuria asintomatica (gravidanza);
profilassi delle infezioni del tratto urinario negli interventi chirurgici e nelle manovre diagnostiche transuretrali.

Le più comuni controindicazioni sono:

ipersensibilità al principio attivo;
pazienti in emodialisi;
pazienti con insufficienza renale grave.

La vancomicina invece è utilizzata nel trattamento della colite pseudomembranosa associata ad antibioticoterapia. In questo caso, l’assunzione di vancomicina per via endovenosa non è efficace. Non lo è invece per via orale per altri tipi di infezioni. È indicata l’assunzione dai 12 anni di età per infezione da Clostridium difficile ed è controindicato l’uso nel caso in cui si abbia ipersensibilità al principio attivo.

La teicoplanina, antibiotico inibitore della terza tappa della sintesi della parete insieme alla vancomicina, è indicata negli adulti e nei bambini dalla nascita per il trattamento parenterale delle seguenti infezioni:

infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
infezioni delle ossa e delle articolazioni;
polmonite acquisita in comunità;
polmonite acquisita in ospedale;
peritonite associata a dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD);
endocardite infettiva;
infezioni complicate del tratto urinario;
batteriemia che si verifica in associazione con una delle indicazioni sopraelencate.

La teicoplanina è anche indicato come terapia orale alternativa nel trattamento di diarrea e colite associate a infezione da Clostridium difficile. Ne è controindicato l’uso in caso di ipersensibilità alla teicoplanina.

Meccanismo d’azione

I meccanismi d’azione degli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare che non siano beta-lattamici sono diversi. Di seguito sono riportati i principali.

La fosfomicina è un derivato dell’acido fosfonico, analogo del fosfoenolpiruvato, di conseguenza agisce inibendo l’enzima UDP-N-acetilglucosamina-3-enolpiruvil-transferasi, ossia il MurA, determinando quindi un blocco metabolico nella sintesi dell’acido n-acetil muramico. L’enzima MurA catalizza il legame tra il fosfoenolpiruvato e il gruppo 3’-ossidrile dell’ UDP-N-acetilglucosamina. La fosfomicina quindi entra in competizione con il fosfoenolpiruvato e, legandosi all’enzima piruvato UDP-NAG transferasi, impedisce la formazione del NAM.

La cicloserina è un analogo strutturale della D-Alanina ed interferisce proprio con la sintesi del dimero D-alanil-D-alanina inibendo gli enzimi alanil racemasi e il D-alanil-D-alanina sintetasi. Il primo enzima ha il compito di convertire la L-alanina in D-alanina, il secondo catalizza la formazione del legame peptidico tra due molecole di D-alanina.

La bacitracina, antibiotico inibitore del secondo stadio del peptidoglicano della parete batterica, si lega al C55-isoprenil pirofosfato o bactoprenolo, che svolge la funzione di carrier lipidico durante la sintesi del peptidoglicano. Esso si occupa infatti del trasporto delle subunità disaccaridiche dal citoplasma all’esterno della membrana citoplasmatica e nella forma di pirofosfato non è più in grado di svolgere la sua funzione.

La vancomicina e la teicoplanina fanno parte della classe dei glicopeptidi, che si legano all’estremità carbossi-terminale del dimero D-alanil-D-alanina dell’N-acetil-muramil pentapeptide legato al bactoprenolo, invece di agire sugli enzimi coinvolti nella sintesi del peptidoglicano.

Principi attivi e farmacocinetica

Il principio attivo associato all’antibiotico di parete fosfomicina, è la Fosfomicina Trometamolo. Il farmaco viene utilizzato per il trattamento delle vie urinarie ed è assorbito completamente nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La fosfomicina non si lega alle proteine plasmatiche, ma viene secreta tramite le urine per filtrazione glomerulare. Il cibo può ritardare l’assorbimento medicinale, ma non pregiudica comunque la sua attività antibatterica.

La vancomicina non è assorbita nel sangue dopo la somministrazione, ma può essere aumentato in pazienti affetti da colite pseudomembranosa o con disturbi della mucosa intestinale. In tal caso si potrà verificare un accumulo di vancomicina in pazienti con insufficienza renale. È secreta quasi esclusivamente nelle feci.

La bacitracina non presenta un assorbimento apprezzabile dopo somministrazione orale.

La teicoplanina può essere somministrata per via endovenosa o intramuscolare. Rispetto alla somministrazione per via endovenosa, la biodisponibilità di teicoplanina somministrata per intramuscolo è quasi completa. La teicoplanina non viene assorbita nel tratto gastrointestinale dopo la somministrazione orale, e si ritrova nelle feci piuttosto che nell’urina o nel siero.

Reazioni avverse ed interazioni

Le più comuni reazioni avverse riguardante l’uso dell’antibiotico fosfomicina sono riconducibili ad episodi di diarrea, che sono generalmente di durata limitata e si risolvono spontaneamente.

Farmaci che aumentano la motilità intestinali, compreso l’uso concomitante di metoclopramide, riduce l’assorbimento orale di fosfomicina. È preferibile inoltre assumerla a stomaco vuoto o a distanza di qualche ora dai pasti, in quanto il cibo può ritardare l’assorbimento del principio attivo.

In pazienti con alterazioni dell’INR sono stati segnalati casi di aumento degli antagonisti della vitamina K. I fattori di rischio includono l’età, la cattiva condizione di salute e gravi infezioni ed infiammazioni.

Gli effetti collaterali della vancomicina invece si verificano soprattutto in combinazione con una condizione preesistente di insufficienza renale, quando è somministrata per via parenterale. In questo caso le reazioni avverse più comuni sono reazioni pseudo-allergiche, flebite e vampate di calore nella parte superiore del corpo. Per quanto riguarda l’associazione con altri farmaci, la vancomicina non va assunta in concomitanza a farmaci anti-motilità. Al contrario, possono essere usati gli inibitori della pompa protonica. Con farmaci potenzialmente nefrotossici come la polimixina B, la colistina, cefaloridina, paromomicina e gli aminoglicosidi la somministrazione va monitorata.

Per quanto riguarda la teicoplanina, non sono stati condotti studi di interazione specifici. Tuttavia risulta incompatibile con gli aminoglicosidi, al contrario dei fluidi per la dialisi. La teicoplanina deve essere usata inoltre con cautela in concomitanza o successivamente a farmaci nefrotossici od ototossici.

Gli effetti collaterali più comuni che potrebbero verificarsi con l’assunzione di questo antibiotico della parete cellulare possono essere rash, dolore, febbre ed eritema.

Fenomeni di resistenza

La resistenza della fosfomicina può dipendere da due fattori: nelle Enterobacteriacee per esempio, si possono riscontrare fenomeni di resistenza o per via del sistema di trasporto glicerin-3-fosfato che potrebbe essere mutato, o per via di un plasmide presente anche in Pseudomonas e Acinetobacter in cui la fosfomicina è metabolizzata e legata al glutatione. Per quanto riguarda lo Staphylococcus, il meccanismo del plasmide che conferisce la caratteristica resistenza non è stato ancora chiarito.

I principalimeccanismi di resistenza noti che riguardano la bacitracina sono rappresentati da un undecaprenolo chinasi (BacA) e BcrABC, un sistema di estrusione dell’antibiotico. I batteri Gram negativi sono meno sensibili alla bacitracina in quanto sono dotati di membrana esterna che ricopre la parete.

I meccanismi di resistenza agli antibiotici glicopeptidici si basano su complessi del gene van che modificano il bersaglio D-alanil-D-ala in D-alanil-D-lattato o D-alanil-D-serina e sono più comuni negli enterococchi. Nello Staphylococcus aureus troviamo raramente i geni van, e si verifica sensibilità intermedia. Sono stati inoltre segnalati dei ceppi con ridotta sensibilità alla vancomicina, la quale non è stata ancora compresa. Si verifica resistenza incrociata con altri antibiotici glicopeptidici come la teicoplanina, ma non con altre classi di antibiotici.

Fonti:

Crediti immagini:

Immagine in evidenza: https://www.saperesalute.it/system/articles/slider_covers/000/000/154/big/Antibiotici.jpg
Figura 1: https://www.chimica-online.it/biologia/immagini/parete-cellulare-batteri-gram-negativi.jpg
Figura 2: https://slideplayer.it/slide/13747314/85/images/49/Fasi+della+biosintesi+del+peptidoglicano.jpg