Farmaci antiulcera: generalità e indicazioni terapeutiche

I farmaci antiulcera sono un gruppo di sostanze utilizzate nel trattamento delle ulcere gastriche e duodenali e nella prevenzione delle recidive. Comprendono diverse classi di molecole che agiscono con meccanismi differenti.

Generalità dei farmaci antiulcera

L’ulcera peptica (fig. 1) è una lesione più o meno profonda del rivestimento interno di stomaco (ulcera gastrica) o duodeno (ulcera duodenale). In condizioni normali, la mucosa del tratto gastroduodenale è protetta dall’azione corrosiva dell’acido cloridrico grazie ad uno strato di muco e bicarbonato: il primo costituisce una vera e propria barriera fisica mentre il secondo contrasta l’acidità. Qualsiasi condizione che influenzi questa protezione o che aumenti la produzione di acido può favorire la comparsa dell’ulcera. Le cause, però, più frequenti e supportate da robusti dati scientifici sono:

• uso prolungato di antinfiammatori non steroidei (FANS)
• infezione batterica da Helicobacter pylori

In entrambi i casi, infatti, si riscontrano un aumento dell’acidità gastrica e una riduzione delle difese fisiologiche per combatterla. Il trattamento, quindi, prevede l’utilizzo di farmaci antiulcera con due obiettivi fondamentali: contrastare i fattori che alterano la mucosa e potenziare le barriere difensive del tratto gastroduodenale.

Indicazioni e controindicazioni terapeutiche

I farmaci antiulcera sono impiegati sia nel trattamento dell’ulcera peptica in atto sia nella sua prevenzione in presenza di fattori predisponenti, come iperacidità gastrica o assunzione di FANS. In caso di infezione da H. pylori, la terapia prevede l’associazione di antibiotici per eradicare il batterio e di farmaci antiulcera per il controllo dell’acidità. Inoltre, sono utilizzati nella malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) e nella sindrome di Zollinger-Ellison, una rara patologia caratterizzata da numerose ulcere peptiche. I farmaci antiulcera sono controindicati in caso di:

• allergia nota al principio attivo o ad uno dei suoi eccipienti
• gravidanza e allattamento
• insufficienza epatica e/o renale

Meccanismo d’azione dei farmaci antiulcera

In base al meccanismo d’azione, i farmaci antiulcera sono suddivisi in tre classi:

1. Antisecretori
2. Antiacidi
3. Gastroprotettori

Per comprendere il meccanismo d’azione è necessario un breve riepilogo del processo di secrezione gastrica. La secrezione acida inizia con il rilascio di gastrina, un ormone che a sua volta stimola la produzione di acido cloridrico (HCl) da parte delle cellule parietali dello stomaco. Tali cellule sono stimolate dalla gastrina sia in maniera diretta che in maniera indiretta tramite l’istamina che si lega al recettore H₂ delle cellule parietali. Indipendentemente dal tipo di stimolazione, l’effetto finale è l’attivazione della pompa protonica, un complesso enzimatico localizzato sulle cellule parietali che permette l’uscita di H⁺ e Cl^– dalla cellula verso il lume dello stomaco dove vanno a formare HCl (fig. 2).

Gli antisecretori comprendono gli antagonisti dei recettori istaminici H₂ (anti-H₂ ) e gli inibitori della pompa protonica (IPP). Entrambe le classi di molecole inibiscono la secrezione acida ma agendo a livelli differenti del meccanismo. Gli antagonisti dei recettori istaminici H₂ competono reversibilmente con l’istamina per legarsi ai recettori sulle cellule parietali, inibendo quindi la stimolazione indiretta di queste cellule. Gli inibitori della pompa protonica, invece, si legano a questo complesso enzimatico in modo irreversibile, bloccando quindi la tappa finale della secrezione acida.

Gli antiacidi e i gastroprotettori, a differenza degli antisecretori, non interferiscono con il processo di secrezione gastrica. Gli antiacidi, infatti, agiscono neutralizzando l’acido cloridrico tramite un’interazione chimico-fisica diretta con il contenuto gastrico. I gastroprotettori, invece, creano o rafforzano la barriera protettiva della mucosa nei confronti dell’acido cloridrico.

Principi attivi e farmacocinetica

Antagonisti dei recettori istaminici H₂ – I principali anti-H₂ utilizzati nel trattamento dell’ulcera e nella prevenzione delle recidive sono cimetidina, ranitidina e famotidina. Somministrati per via orale o endovenosa, sono metabolizzati dal fegato ed eliminati per via renale. Il farmaco più potente di questa classe è la famotidina che inibisce la secrezione gastrica fino al 70%.

Inibitori della pompa protonica – Gli IPP sono pro-farmaci, ossia molecole inizialmente inattive che all’interno dell’organismo vengono trasformate in metaboliti attivi. La loro attivazione avviene nell’ambiente acido del lume gastrico e, una volta attivati, si accumulano nelle cellule parietali inibendo le pompe protoniche. Il capostipite di questa classe di farmaci è l’omeprazolo, disponibile in formulazione orale a rilascio ritardato.

Antiacidi – Sono distinti in assorbibili e non assorbibili. Gli antiacidi assorbibili, come bicarbonato di sodio e carbonato di calcio, alleviano rapidamente i sintomi ma devono essere usati solo per brevi periodi per evitare il rischio di alcalosi. Il Gaviscon^(R) appartiene a questa classe di farmaci. Gli antiacidi non assorbibili, come sali di alluminio e/o di magnesio, causano minori effetti sistemici proprio perchè non vengono assorbiti. Un esempio è il Maalox^(R) che contiene magnesio idrossido e alluminio ossido: i due principi attivi sono abbinati poichè singolarmente possono provocare rispettivamente diarrea e stipsi.

Gastroprotettori – Tra i gastroprotettori troviamo il sucralfato che aderisce al tessuto danneggiato dall’ulcera e, difendendolo dagli acidi, ne promuove la guarigione. Mentre il sucralfato rafforza la barriera difensiva, il misoprostolo la crea stimolando la produzione di bicarbonato e muco da parte delle cellule della mucosa gastrica.

Reazioni avverse ed interazioni

Gli antiulcera sono generalmente ben tollerati ma talvolta possono provocare disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea, stitichezza), cefalea, vertigini, rash cutanei. L’uso prolungato di IPP può causare effetti indesiderati come:

• infezioni gastrointestinali e polmonari, probabilmente a causa della riduzione dell’acido cloridrico che ha anche la funzione di abbattere la carica batterica;

• maggiore rischio di fratture principalmente all’anca e soprattutto nei pazienti anziani, a causa di effetti sull’assorbimento di calcio e magnesio e sul metabolismo dell’ormone paratiroideo;

• malassorbimento di ferro e vitamina B₁₂.

Gli antisecretori e gli antiacidi, poichè agiscono sulla secrezione acida, alterano l’ambiente chimico dello stomaco e possono interferire anche con l’assorbimento di altri farmaci che vengano assunti contemporaneamente. Pertanto, in caso di terapia con più farmaci, si consiglia di assumerli in maniera distanziata: ad esempio, gli antiacidi vanno assunti 4 ore prima o 2 ore dopo gli antibiotici.

Riguardo alle interazioni farmaco-farmaco, i pazienti con HIV in terapia con antiretrovirali (atazanavir, ritonavir) non devono essere trattati con anti-H₂ e IPP poichè gli antisecretori riducono la biodisponibilità di questi farmaci. Un’altra associazione da evitare è quella tra gli IPP e il clopidogrel, un farmaco antitrombotico. Recenti segnalazioni, infatti, hanno evidenziato come la somministrazione contemporanea dei due farmaci sia associata ad un aumento di re-infarti. Questo sarebbe dovuto al fatto che il clopidogrel viene metabolizzato da un enzima epatico (CYP2C19) che è inibito dagli IPP. Di conseguenza, poichè il clopidogrel è un profarmaco, non viene convertito nella sua forma attiva e si riduce il suo effetto antiaggregante con rischio di eventi avversi.

Fonti

• Ho, P Michael et al. “Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome”. JAMA vol. 301, n° 9 (2009): 937-44
• Briganti, Silvia Irina et al. “Proton pump inhibitors and fractures in adults: a critical appraisal and review of the literature”. International journal of endocrinology, 2021
• www.msdmanuals.com
• Govoni S. “Farmacologia”. Casa Editrice Ambrosiana, 2014

Crediti immagini

• www.pazienti.it (immagine in evidenza)
• viverepiusani.it (immagine 1)
• Silverthorn D. U. “Fisiologia umana”. Pearson, 2013 (immagine 2)