La microglia: un focus sulle cellule immunitarie del nostro cervello

“Il cervello è più ampio del Cielo“
Emily Dickinson

Assieme ai neuroni e alle cellule della macroglia (astrociti, ependimociti, oligondendrociti e cellule di Schwann), la microglia costituisce il cuore pulsante del Sistema Nervoso (SN). Essa svolge un’insieme di funzioni indispensabili, che non si limitano alla sola difesa.

Un organo vitale

Il cervello propriamente detto è un organo essenziale, il più importante del Sistema Nervoso Centrale (SNC). Da esso originano tutte le funzioni mentali superiori, ovvero attività cerebrali molto complesse. Un esempio è dato dalle funzioni cognitive e da quelle psichiche (Figura 1).

Danni al cervello, di qualsiasi natura, possono indurre un mutamento dello stato mentale del soggetto (compromissione della memoria, ridotta attenzione, afasia e agnosia). Anche le condizioni corporee (aprassia) e le alterazioni comportamentali (labilità emotiva) possono risentirne.

Per tale motivo i due emisferi cerebrali sono ben protetti da eventuali traumi e lesioni dalla scatola cranica e dalle meningi. Sono inoltre immersi nel liquido cefalorachidiano o liquor, che funge da ulteriore protezione in grado di attutire gli urti.

Infine, il cervello è circondato ed isolato dalla barriera emato-encefalica (BEE), che, per la sua composizione e selettività non permette la comunicazione diretta del tessuto cerebrale con il flusso sanguigno. Nonostante ciò il cervello è esposto ad un’infinità di stimoli potenzialmente dannosi ed è soggetto a numerose infezioni.

Frenologia. Nel 1800 era di moda la “frenologia”, ovvero l’idea che le singole funzioni mentali complesse come il ragionamento, la memoria, l'istinto, la percezione e l'intelligenza, dipendessero da specifiche aree del cervello. Secondo questa disciplina, era quindi possibile indovinare le capacità psichiche di un soggetto andando ad esaminarne solo determinate caratteristiche morfologiche della testa. Ad oggi questa scuola di pensiero è stata completamente abbandonata: difatti è stato dimostrato che le attività cerebrali si realizzano in maniera diffusa e che per ognuna di esse sono coinvolti diversi substrati cerebrali. — Figura 1 – Frenologia. Nel 1800 era di moda la “frenologia”, ovvero l’idea che le singole funzioni mentali complesse come il ragionamento, la memoria, l’istinto, la percezione e l’intelligenza, dipendessero da specifiche aree del cervello. Secondo questa disciplina, era quindi possibile indovinare le capacità psichiche di un soggetto andando ad esaminarne solo determinate caratteristiche morfologiche della testa. Ad oggi questa scuola di pensiero è stata completamente abbandonata: difatti è stato dimostrato che le attività cerebrali si realizzano in maniera diffusa e che per ognuna di esse sono coinvolti diversi substrati cerebrali.

Immunoprivilegio

L’infiammazione, per quanto meccanismo di difesa dell’organismo, può portare a gravi danni se violenta o non controllata. Il privilegio immunitario nasce quindi come adattamento evolutivo finalizzato alla difesa, con la peculiarità di avere un controllo sull’infiammazione stessa.

Esso è tipico di poche strutture vitali, come il cervello. I cosiddetti siti privilegiati hanno caratteristiche uniche: il cervello, ad esempio, è circondato dalla BEE, che offre però limitate capacità comunicative col Sistema Immunitario (S.I.).

Le interazioni col S.I. sono dunque presenti e attive ma ciò non basta. La vigilanza deve essere sempre alta ed il compito di controllo e sorveglianza è perciò affidato alla microglia, l’insieme delle cellule immunitarie del nostro cervello.

Origine della microglia

Il nome, è intuibile, si deve al fatto che si tratta di cellule di dimensioni ridotte rispetto alle altre costituenti il tessuto nervoso. Sono anche numericamente inferiori, rappresentando solo il 20% di tutta la popolazione gliale; tuttavia sono in grado di moltiplicarsi rapidamente in caso di infezione.

Il compito di queste cellule è, infatti, quello di difendere il cervello dagli agenti infettivi ed altri danni.

Contrariamente a tutte le altre cellule del tessuto nervoso la microglia ha origine dal mesoderma/mesenchima, ovvero dallo strato intermedio dei foglietti embrionali da cui originano tutti i tessuti dell’organismo.

Da esso derivano anche le cellule del sangue: durante l’istogenesi, un gruppo di cellule staminali emopoietiche (CSE) migra dal midollo osseo al parenchima in formazione e si differenzia in microglia residente a causa di stimoli precisi.

Con lo sviluppo completo di tutti gli elementi del tessuto nervoso e della BEE, queste cellule rimangono “bloccate” nel cervello andando a specializzarsi in riconoscimento dei corpi estranei e fagocitosi di elementi di disturbo.

Caratteristiche della microglia

Una volta differenziatesi le cellule microgliali diventano estremamente dinamiche. La loro forma infatti cambia a seconda della localizzazione, delle fasi dello sviluppo, degli stimoli percepiti e della funzione svolta.

Non tutta la microglia partecipa attivamente alla risposta immunitaria ma solo quella attivata spazialmente da specifici segnali pro-infiammatori o di necrosi. Difatti queste cellule sono uniformemente distribuite ed ognuna di essa occupa una superficie ben definita, che non si sovrappone mai a quella di un’altra cellula microgliale.

La microglia è morfologicamente e funzionalmente parlando molto simile ai macrofagi, con scarso citoplasma e nucleo piccolo. Tuttavia a differenza dei macrofagi le cellule microgliali hanno un turnover più lento e non si rinnovano di continuo, mantenendosi in uno stato di apparente inerzia.

La microglia non è sostituita così facilmente come le cellule mononucleate del sangue per l’impossibilità delle CSE di attraversare la BEE nel cervello maturo.

Morfologia e funzioni della microglia

Le due tipologie microgliali più comuni sono “reactive” e “resting”.

cellule della microglia — Figura 2 – Tipi di microglia. Nell’immagine è rappresentata la morfologia di due diverse cellule microgliali: “Resting microglia”, ovvero la forma quiescente con numerosi prolungamenti mobili ed altamente sensibili, in grado di scandagliare il territorio circostante e “Reactive microglia”, la forma attivata e tipicamente ameboide, che fagocita gli agenti estranei.

La “reactive” è la forma attivata con tipiche capacità fagocitiche. Possiede un grosso corpo cellulare con prolungamenti poco densi ed evidenti. Questo tipo cellulare interviene a più livelli durante la risposta immunitaria:

si comporta da cellula presentante l’antigene (APC);
espone MHC I e II per l’attivazione dei linfociti T;
secreta fattori citotossici contro il materiale estraneo;
rilascia molecole ad azione pro-infiammatoria per il richiamo di altre cellule immunologiche;
insegue e digerisce gli agenti infettivi, le cellule danneggiate o in apoptosi/necrosi e placche e grovigli neurofibrillari;

La funzione di cellule immunocompetenti residenti è indispensabile a causa della mancanza di una risposta umorale. Gli anticorpi sono molecole troppo grandi e pertanto impossibilitati stericamente ad attraversare la BEE.

Nel secondo caso parliamo invece di una cellula quiescente: il corpo cellulare è di piccole dimensioni e sempre rivestito di numerosi prolungamenti. Queste ramificazioni sono lunghe, mobili e sensibili a qualsiasi tipo di variazione: questo consente loro di sorvegliare tutto il territorio circostante. La “resting” microglia non è in grado di fagocitare nè tanto meno di comportarsi come APC e/o esporre immunomolecole di superficie. In questa modalità silente la cellula può rimanere a lungo, rendendosi sempre disponibile in caso di infezione.

Altre mansioni della microglia

Nel cervello maturo, e non, la microglia svolge, inoltre, una serie di mansioni importanti, al fine di consentire il corretto funzionamento dei circuiti cerebrali.

Quella ameboide, ad esempio, è una tipologia microgliale scoperta di recente in grado di fagocitare ma non di fungere da cellula APC. È particolarmente diffusa nei primi stadi di formazione delle reti neurali dove svolge una vera e propria funzione di “spazzino”, rimuovendo i detriti, le cellule in eccesso e/o quelle apoptodiche. Durante questa fase, difatti, è necessario che si formino le sinapsi ed i circuiti neurali complessi a seconda degli stimoli e delle capacità del soggetto.

Con le medesime modalità questa tipologia microgliale agisce nel cervello adulto. Tramite le sue ramificazioni è in continuo contatto con le cellule nervose eliminando le connessioni neurali che nel tempo non vengono stimolate e che pertanto risultano indesiderate (sinapsi deboli). Inoltre si concentra nelle zone di accumulo dei grovigli di proteina Tau e β-amiloide rimuovendo i detriti e rallentando il decorso della malattia di Alzheimer.

Infine la microglia rilascia segnali extracellulari che, liberati nell’ambiente peri-sinaptico, mettono in comunicazione tra loro neuroni ed astrociti consentendo una riorganizzazione del tessuto sano e danneggiato. Senza il rilascio di citochine anti-infiammatorie, e chemochine per il reclutamento della neuroglia, la riparazione e la ridistribuzione delle sinapsi sarebbe molto lenta, compromettendone l’attività.

Stati di attivazione microgliali

In che modo la microglia svolge le diverse funzioni? In realtà essa è sempre in uno stato operoso, sia in condizioni fisiologiche che di flogosi e a seconda degli stimoli dell’ambiente circostante si polarizza, ovvero acquista nuove funzionalità.

Il concetto di polarizzazione si applica solitamente ai macrofagi ma recentemente si è scoperto che anche la microglia può essere attivata con diverse modalità. Esistono perciò due diversi fenotipi: M1 citotossico, stimolato dai fenomeni di neuroinfiammazione ed M2 citoprotettivo (Figura 3).

Fino a pochi anni fa si pensava che M1 fosse l’unico esempio di microglia attivata esistente poiché ottenuto con un’attivazione di tipo classica.

Attivazione della microglia. Il fenotipo M1 sembra contribuire all'instaurarsi di un ambiente tossico che sfocia poi in neurodegenerazione. Il fenotipo M2, al contrario, promuove il recupero dell'omeostasi. — Figura 3 – Attivazione della microglia. Il fenotipo M1 sembra contribuire all’instaurarsi di un ambiente tossico che sfocia poi in neurodegenerazione. Il fenotipo M2, al contrario, promuove il recupero dell’omeostasi.

M1: il fenotipo “cattivo”

M1 ha un carattere pro-infiammatorio: entra in gioco in seguito alla stimolazione dei Toll like-receptors (TLR), in grado di attivare la risposta immunitaria. Esso rilascia a sua volta citochine pro-infiammatorie come IFN-y, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 e contribuisce a rendere l’ambiente circostante super ossidato allo scopo di eliminare l’insulto dannoso.

Come conseguenza si ha un effetto di tipo neurotossico con l’aumento dello stress ossidativo e della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). La microglia, attivandosi in M1, contribuisce inoltre alla sovraregolazione di iNOS (NO sintetasi inducibile), enzima tipico dei processi infiammatori, presente soprattutto nelle cellule sentinella del Sistema Immunitario come i macrofagi. Da qui il massiccio rilascio di radicali liberi dell’azoto (RNS) e di perossinitriti che contribuiscono allo stress ossidativo e alla genesi di meccanismi apoptotici.

M2: il fenotipo “buono”

M2 è il fenotipo ottenuto da un’attivazione microgliale definita “alternativa”, promossa ovvero dalla presenza di molecole che spengono l’infiammazione. Esso favorisce il rilascio di citochine anti-infiammatorie come IL-4 ed IL-10 e fattori di crescita che, di fatti, promuovono il rimodellamento e la rigenerazione tissutale. Quest’ultima attività sembra essere favorita da un aumento della sintesi dell’enzima arginasi 1 (Arg1), che converte l’arginina in poliammine, prolina e ornitina, favorendo l’espulsione di ammoniaca e composti azotati (Figura 4).

La prolina, in particolar modo, rende maggiormente stabile il collagene, importante per la riparazione dei tessuti. L’ornitina, in sinergia con arginina ed altri amminoacidi, ha un effetto di stimolazione sull’ormone della crescita (GH) e allo stesso tempo blocca la somatostatina, un inibitore di GH. Per cui la presenza di questo amminoacido accelera la cicatrizzazione e riduce il tempo di recupero da lesioni e ferite.

È interessante notare che l’arginina è proprio lo stesso substrato utilizzato da iNOS per produrre l’ossido nitrico, mediatore del danno cellulare. Per tutte queste ragioni M2 è definito il fenotipo “buono” cui vengono attribuite funzioni neuroprotettive come l’inibizione dell’infiammazione ed il ripristino dell’omeostasi.