Il virus influenzale
I virus dell’influenza appartengono alla famiglia Orthomyxoviridae. Il nostro organismo li combatte attraverso una risposta immunitaria adeguata al virus influenzale. Il virus dell’influenza è in grado di infettare una grande varietà di specie diverse (aviarie, marine, suine, equine ed anche l’uomo).
Il virus presenta sul proprio capside due proteine che innescano l’infezione delle cellule ospiti: l’emoagglutinina (HA) e la neuropeptidasi (NA).
La risposta immunitaria al virus influenzale é la nostra grande difesa, sebbene leggermente diversa tra uomini e donne. Infatti, in caso di infezione da virus dell’influenza, l’immunità innata svolge un ruolo critico in termini di efficienza e rapido controllo dell’infezione, nonché dell’attivazione dell’immunità adattativa.
Il sistema immunitario umorale produce anticorpi contro diversi antigeni influenzali, ad esempio l’anticorpo specifico per HA che è il più importante per la neutralizzazione del virus e quindi per la prevenzione della malattia.
L’immunità cellulo -mediata, comprende le cellule T helper CD4 + e le cellule T citotossiche CD8 +.
Ciclo replicativo
La replicazione del virus dell’influenza inizia con l’ingresso del virus nella cellula ospite attraverso un processo di endocitosi mediata dal recettore. Il virus si attacca ai recettori presenti sulla membrana delle nostre cellule contenenti acido sialico attraverso la molecola di HA.
Dopo l’internalizzazione e la fusione della vescicola d’internalizzazione con l’endosoma, il virus entra nel citoplasma e i complessi di RNP virali rilasciati vengono trasportati nel nucleo. Nel nucleo, l’mRNA virale e l’RNA complementare (cRNA) saranno sintetizzati dai modelli di vRNPs. Gli mRNA sintetizzati saranno esportati nel citoplasma per la traduzione delle proteine virali. Queste proteine appena sintetizzate vengono trasportate nel nucleo per l’assemblaggio finale di vRNP.
I cRNA vengono quindi utilizzati come modello per la sintesi di RNA virale con più senso negativo per il confezionamento in virioni di progenie e l’amplificazione della sintesi di mRNA. Infine, i nucleocapsidi virali vengono assemblati nel nucleo prima di essere trasportati indietro nel citoplasma e successivamente formano gemme sulla membrana plasmatica seguite dal rilascio delle nuove particelle virali.
Risposta immunitaria
La risposta immunitaria al virus influenzale si avvale sia della componente innata che adattativa, fondamentali nell’eradicazione dell’infezione, come mostrato in figura 2 e spiegato di seguito.
Immunità innata
Le cellule dell’immunità innata riconoscono il virus dell’influenza A mediante tre tipi di recettori, detti pathogen recognition receptors (PPR): 1. retinoic acid inducible gene I (RIG-I, sensore citosolico), 2. i Toll-like receptors [TLR3, TLR7 and TLR8] e 3. nucleotide binding oligomerization domain (NOD)-like receptors.
Questi recettori riconoscendo il singolo filamento di RNA del virus innescano una cascata di segnali all’interno della cellula che porta alla produzione di molecole pro-infiammatorie e di particolari molecole dette interferoni, in grado di allertare le altre cellule del sistema immunitario da una parte, ma soprattutto di uccidere la cellula stessa ormai infettata.
Inoltre l’immunita innata schiera i suoi guardiani a difesa del polmone già nella mucosa alveolare: Macrofagi, Cellule Natural killer e Dendritiche
Macrofagi
Durante la fase iniziale dell’infezione il virus dell’influenza attiva macrofagi e monociti alveolari (proprio nel sito d’infezione) che producono in risposta molecole pro-infiammatorie (TNF-a and IL-6). I macrofagi alveolari da una parte limitano l’infezione virale, fagocitando le cellule infette, dall’altra regolano e attivano la risposta adattativa.
Cellule Natural killer
Durante la risposta immunitaria innata al virus influenzale le cellule Natural killer (NK) sono linfociti citotossici che si legano alla proteina HA virale, espressa dalle cellule infette, mediandone la lisi.
Cellule dendritiche
Le cellule dendritiche (DC) sono APC (Antigen-Presenting-Cells) e sono ponti fondamentali che mediano la risposta innata ed adattativa, infatti queste cellule iniziano la risposta adattativa, presentando l’antigene virale ai linfociti T (sia naïve che di memeria).
Le DC sono delle sentinelle che all’interno dei polmoni controllano costantemente e cercano materiali estranei o agenti patogeni invasori.
Durante un’infezione da virus influenzale, gli antigeni vengono acquisiti dalle DC attraverso due diversi meccanismi.
Secondo un primo meccanismo, le proteine virali vengono degradate in piccoli peptidi nel citoplasma, trasportate nel reticolo endoplasmatico (RE) e successivamente caricate nelle principali molecole del complesso di istocompatibilità di classe I (MHC). I complessi MHC di classe I/peptidi sono riconosciuti dalle cellule T citotossiche CD8 + specifiche per il virus (CTL).
La fagocitosi delle particelle virali o delle cellule epiteliali apoptotiche è il secondo meccanismo di acquisizione dell’antigene da parte delle DC. Le proteine virali degradate sono legate alle molecole MHC di classe II e questi complessi presentati sulla superficie cellulare possono essere riconosciuti dalle cellule helper CD4 + T, che porterebbero quindi alla proliferazione e alla maturazione delle cellule B in plasmacellule che producono anticorpi.
Immunità adattativa
La risposta immunitaria al virus influenzale è composta da due componenti: umorale e cellulare.
Immunità umorale
La produzione di anticorpi contro diversi antigeni influenzali è definita risposta anticorpale dell’ospite ed è fondamentale per prevedere la gravità della malattia e lo sviluppo del vaccino.
L’anticorpo specifico per HA è il più importante per la neutralizzazione del virus per prevenire le malattie. Gli anticorpi contro il NA limitano la diffusione del virus inibendo l’attività enzimatica e facilitando inoltre la citotossicità cellula mediata da anticorpi (ADCC).
L’ingresso principale per molti patogeni come l’influenza sono i tessuti della mucosa. Pertanto, le IgA e, in una certa misura, le IgM, possono agire come i principali anticorpi nei tessuti della mucosa neutralizzando i patogeni della mucosa e successivamente prevenendo l’ingresso di agenti patogeni e la replicazione del virus.
Gli anticorpi neutralizzanti, principalmente dell’isotipo IgA, agiscono in particolare contro l’HA e il NA del virus dell’influenza. L’induzione della risposta primaria si verifica nei tessuti linfoidi organizzati mentre possono verificarsi risposte secondarie nella periferia. Durante le risposte primarie, l’anticorpo IgM è inizialmente dominante mentre l’anticorpo IgG è dominante durante le risposte secondarie
Immunità cellulare
I lnfociti T CD4 + e CD8 + sono attivati dalle APC che hanno riconosciuto e processato gli antigeni del virus influenzale. L’attivazione di cellule T helper CD4 + specifiche del virus, sia di tipo Th1 che Th2, riconosce i peptidi associati alla classe II di MHC derivati da virus sulle cellule presentanti l’antigene, seguite dall’espressione di molecole di co-stimolazione.
Inoltre, sono stati identificati T helper 17 (Th17) e cellule T regolatorie (Tregs) che controllano la risposta immunitaria cellulare contro l’infezione da virus dell’influenza. Le cellule Th17 migliorano le reazioni di supporto T attraverso la produzione di IL-6 che impedisce la funzione di Tregs. Le Treg controllano sia la cellula T CD8 + sia le risposte delle cellule T helper dopo l’infezione. Inoltre, i Treg non hanno alcun effetto sulla risposta delle cellule B ma sono in grado di sopprimere la risposta dei linfociti T helper.
CD4
I linfociti CD4+ sono per lo più T helper. I Th1 producono IFN-γ e IL-2 e sono coinvolti nella risposta cellulare, I Th2 producono IL-4 e IL-13 che stimolano la risposta mediate dai linfociti B e quindi una risposta di tipo umorale.
CD8 o CTL
I linfociti CD8+, detti anche CTL per la loro attività citotossica, hanno un ruolo essenziale per l’eradicazione del virus influenzale. Infatti, l’attivazione di queste cellule porta alla migrazione verso il sito di infezione dove rilevano le cellule infettate dal virus dell’influenza e le eliminano attraverso l’attività litica e quindi inibiscono la produzione di progenie virale. L’attività litica è facilitata dalla secrezione di perforina e granzimi (ad esempio, GrA e GrB). La membrana cellulare infetta è permeabilizzata dalla perforina per favorire l’ingresso dei granzimi nelle cellule e indurre infine apoptosi. Inoltre, GrA mostra attività non citotossiche incentrate sulla prevenzione della replicazione del virus.
I CTL hanno anche la capacità di indurre l’apoptosi delle cellule infette tramite interazioni Fas / FasL. Inoltre, generano citochine che aumentano la presentazione dell’antigene inducendo l’espressione di MHC. I CTL specifici contro il virus diventano cellule di memoria che sono in grado di attivarsi in caso di infezione secondaria da virus dell’influenza.
Bibliografia
- Immune Responses to Influenza Virus and Its Correlation to Age and Inherited Factors. Azadeh Bahadoran et al., 2016. Frontiers in Microbiology.
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