Infezioni fungine invasive e resistenza agli antimicotici: minacce per la salute globale

Lo scorso ottobre l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha pubblicato un report con la prima lista di “patogeni prioritari” fungini. Un catalogo di 19 miceti che rappresentano una grave minaccia per la salute pubblica a causa della loro capacità di causare gravi infezioni fungine invasive e della loro crescente resistenza ai farmaci antimicotici

L’impatto delle infezioni fungine invasive sulla salute umana

Le infezioni invasive sostenute dai patogeni fungini sono in continuo aumento, perché la popolazione a rischio continua a crescere.

Queste infezioni coinvolgono soprattutto pazienti gravemente malati o con un sistema immunitario compromesso. A maggior rischio sono i pazienti oncologici, quelli sottoposti a trapianto d’organo, i soggetti affetti da HIV/AIDS o tubercolosi.

Anche pazienti con malattie respiratorie croniche, diabete mellito, i ricoverati in reparti di terapia intensiva, i soggetti sottoposti a procedure mediche invasive e che ricevono antibiotici ad ampio spettro, coloro che assumono farmaci immunosoppressori sono a rischio di contrarre infezioni fungine invasive.

Durante la pandemia da CoViD-19, l’incidenza di queste infezioni è aumentata significativamente tra i pazienti ospedalizzati.

La minaccia per la salute globale è aggravata dalla rapida comparsa e diffusione della resistenza ai farmaci antifungini. Attualmente, solo quattro classi di antimicotici sistemici sono utilizzati nella pratica clinica e solo poche altre molecole sono in fase di sviluppo.

Inoltre, in molti contesti, come nei paesi a basso e medio reddito, la disponibilità di strumenti diagnostici rapidi e sensibili è limitata, con importanti conseguenze. Infatti, spesso le infezioni fungine invasive non vengono diagnosticate (e quindi non vengono trattate) e il mancato isolamento microbiologico comporta anche la produzione di dati di sorveglianza di scarsa qualità.

Infine l’accesso ai farmaci antimicotici non è uniforme a livello globale e ciò contribuisce ad aumentare la mortalità di queste infezioni.

Per concludere, l’incidenza e la diffusione geografica delle infezioni fungine invasive sono in costante aumento in tutto il mondo, a causa del fenomeno del riscaldamento globale e dell’aumento dei viaggi e dei commerci internazionali.

Il report dell’Organizzazione Mondiale della Sanità

Nonostante la crescente preoccupazione, le infezioni fungine sono oggetto di poca attenzione e risorse, ricevendo meno dell’1,5% di tutti i finanziamenti per la ricerca sulle malattie infettive.

Come già accennato, in molti paesi i dati di sorveglianza sono di bassa qualità o assenti. Ciò rende impossibile stimare il reale burden delle infezioni fungine invasive e descrivere i pattern di resistenza agli antimicotici.

Gli obiettivi del report sono quindi molteplici. Innanzitutto migliorare la conoscenza a livello globale di questi microrganismi e delle resistenze correlate.

Facilitare un coordinamento internazionale nella ricerca e lo sviluppo di nuovi strumenti diagnostici e di farmaci antimicotici efficaci verso quei “patogeni prioritari”, allineando le priorità di investimenti e finanziamenti con gli obiettivi di salute pubblica.

Infine, fornire ai policy makers gli strumenti per progettare e implementare le misure di prevenzione e controllo delle infezioni fungine invasive e attuare azioni di contrasto alla sviluppo delle resistenze ai farmaci.

Infezioni fungine invasive
Figura 1 – This photomicrograph of a light India ink stained specimen, revealed some of the ultrastructural morphology exhibited by the encapsulated yeast, Cryptococcus neoformans, one of the causes for the infection known as cryptococcosis. Note the appearance of a halo surrounding each yeast cell represents the observable capsule. [Fonte: Public Health Image Library (PHIL). Centers for Disease Control and Prevention. CDC/Dr. Leanor Haley. 1969].

L’elenco dei 19 agenti patogeni fungini

Gli agenti patogeni inclusi nella lista sono stati classificati in tre gruppi di priorità, in base all’impatto sulla salute pubblica (incidenza, morbilità e mortalità) e al rischio di sviluppo e diffusione di resistenza agli antimicotici.

Nel gruppo a priorità critica compare il Crytptococcus neoformans, un patogeno opportunistico presente nell’ambiente, responsabile della criptococcosi cerebrale, caratterizzata da un alto tasso di mortalità nonostante il trattamento.

Fa parte di questo gruppo anche Aspergillus fumigatus, una muffa ambientale che può causare gravi infezioni polmonari e aspergillosi invasiva, che presenta un’incidenza annuale di resistenza agli azoli in continua crescita.

Completano il gruppo a priorità critica Candida albicans e Candida auris. Quest’ultima è un micete responsabile di candidosi invasiva, condizione gravata da un’elevata mortalità. C. auris possiede inoltre una spiccata capacità di provocare epidemie a livello ospedaliero ed è intrinsecamente resistente alla maggior parte dei farmaci antimicotici, con alcuni ceppi resistenti a tutte le classi di antifungini.

Il gruppo a priorità alta comprende altre tre specie di Candida: Nakaseomyces glabrata (Candida glabrata), Candida tropicalis e Candida parapsilosis. Completano questo gruppo Histoplasma spp., gli agenti causali di eumicetoma, Mucorales e Fusarium spp.

Infine, i patogeni inclusi nel gruppo a priorità media sono Scedosporium spp., Lomentospora prolificans, Coccidioides spp., Pichia kudriavzeveii (Candida krusei), Cryptococcus gattii, Talaromyces marneffei, Pneumocystis jirovecii e Paracoccidioides spp.

Infezioni fungine invasive
Figura 2 – This photomicrograph reveals a conidiophore that has branched from the hypha of an Aspergillus fumigatus fungal organism. The conidiophore gave rise to a cluster of phialoconidia, which are strands, or chains of conidia, or spores, that grow outward from each phialide. Note that there were also a number of scattered conidia, which had broken away from the conidial cluster. [Fonte: Public Health Image Library (PHIL). Centers for Disease Control and Prevention. CDC].

Azioni da intraprendere

L’OMS individua tre principali linee di intervento.

  • Il rafforzamento della capacità di diagnosi e sorveglianza dei laboratori.
  • L’aumento degli investimenti per la ricerca e lo sviluppo.
  • Il miglioramento degli interventi di salute pubblica per la prevenzione e il controllo delle infezioni fungine.

Innanzitutto il rafforzamento della capacità di diagnosi e sorveglianza dei laboratori, che devono essere in grado di ottimizzare la diagnosi di infezioni fungine, rilevare e segnalare potenziali outbreak in corso e quindi mettere in atto programmi di sorveglianza.

Anche l’implementazione di programmi di antifungal stewardship per limitare l’uso inappropriato di farmaci antimicotici e lo sviluppo di network a livello nazionale e internazionale per una sorveglianza coordinata con dati condivisi a livello globale.

Il report prende anche in considerazione l’aumento degli investimenti per la ricerca e lo sviluppo. Le risorse disponibili dovrebbero essere concentrate su farmaci antimicotici innovativi ed efficaci contro i patogeni considerati prioritari. Le terapie esistenti dovrebbero essere migliorate e ottimizzate per prevenire lo sviluppo di resistenze.

Gli autori del documento sottolineano anche l’importanza dello sviluppo di tecniche diagnostiche nuove e standardizzate, che dovrebbero essere rese facilmente disponibili anche ai paesi a basso e medio reddito.

Infine il miglioramento degli interventi di salute pubblica costituisce il terzo pilastro della strategia indicate dall’OMS.

Le azioni da intraprendere in questo caso sono diverse. L’implementazione di misure per la prevenzione e il controllo delle infezioni fungine invasive sulla base dei dati epidemiologici locali. La promozione dell’uso razionale degli antimicotici attraverso interventi di antifungal stewardship e lo sviluppo di linee guida terapeutiche. Lo sviluppo di politiche che garantiscano un accesso equo agli strumenti diagnostici e ai farmaci antimicotici. La collaborazione tra diversi settori per un approccio One Health.

Prospettive future

Il report pubblicato dall’OMS è un passo avanti molto importante perché pone l’attenzione su una minaccia che è stata fino ad oggi relativamente trascurata, ma non meno importante in termini di impatto sulla salute pubblica.

Fa luce su un’epidemia invisibile al pubblico, perché la battaglia alle infezioni fungine invasive è combattuta principalmente dagli operatori sanitari negli ospedali, che ogni giorno devono confrontarsi con un costante aumento delle resistenze ai farmaci antimicotici disponibili.

Pone l’attenzione su un problema prioritario, che deve essere affrontato subito ed in modo efficace e coordinato a livello globale.

L’auspicio è che questo documento funga da catalizzatore, per promuovere la consapevolezza tra comunità scientifica, per incentivare la ricerca e per concentrare gli sforzi nella lotta a queste infezioni.

FONTI

WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

FONTI IMMAGINI

  • Figura in evidenza – This Petri dish culture plate contained Ajello-Shields growth medium, which after implementing the direct culture technique, had been inoculated with a primary nest suspension, consisting of a saline suspension of pigeon nest. Note that after having been incubated at a temperature of 37°C, for an undisclosed time period, the plate produced numerous colonies of Cryptococcus neoformans fungal organisms. [Fonte: Public Health Image Library (PHIL). Centers for Disease Control and Prevention. CDC/ Al Shields. 1966. https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=21392]
  • Figura 1 – This photomicrograph of a light India ink stained specimen, revealed some of the ultrastructural morphology exhibited by the encapsulated yeast, Cryptococcus neoformans, one of the causes for the infection known as cryptococcosis. Note the appearance of a halo surrounding each yeast cell represents the observable capsule. [Fonte: Public Health Image Library (PHIL). Centers for Disease Control and Prevention. CDC/Dr. Leanor Haley. 1969. https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=3771]
  • Figura 2 – This photomicrograph reveals a conidiophore that has branched from the hypha of an Aspergillus fumigatus fungal organism. The conidiophore gave rise to a cluster of phialoconidia, which are strands, or chains of conidia, or spores, that grow outward from each phialide. Note that there were also a number of scattered conidia, which had broken away from the conidial cluster. [Fonte: Public Health Image Library (PHIL). Centers for Disease Control and Prevention. CDC. https://phil.cdc.gov/Details.aspx?pid=300]
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Francesco M. Labricciosa

Sono laureato in Medicina e Chirurgia, specialista in Igiene e Medicina Preventiva. Da diversi anni ricopro il duplice ruolo di ricercatore e medical writer all'interno della Global Alliance for Infections in Surgery. Come divulgatore scientifico, scrivo articoli e conduco interviste nell'ambito delle mie principali aree di interesse: non solo Antimicrobial Resistance e Antimicrobial Stewardship, ma anche storia della medicina.