Il ruolo dei miRNA nell'angiogenesi del cancro al seno

Il cancro al seno: una piaga moderna

Il cancro al seno è la forma di cancro più diffusa nel mondo femminile, e la seconda forma di cancro più diffusa al mondo. È una malattia potenzialmente mortale, soprattutto se non viene diagnosticata e curata per tempo. La sua insorgenza è causata dalla moltiplicazione incontrollata di alcune cellule che formano la ghiandola mammaria, tali cellule – con il tempo – possono acquisire la capacità di staccarsi dal “tessuto madre” per invadere organi più lontani. Si formano, così, le cosiddette metastasi. L’elevata mortalità di questo cancro è proprio dovuta alla formazione delle metastasi, si stima che essa siano causa del 90% dei decessi. La loro formazione è facilitata dall’angiogenesi tumorale, processo che può essere mediato e regolato proprio dai miRNA.

Identikit dei miRNA

I miRNA sono degli RNA non codificanti facenti parte del trascrittoma di piante e animali. Essi sono costituiti da un filamento e hanno una lunghezza massima di 18-22 nucleotidi. Il loro ruolo principale è quello di regolare negativamente l’espressione genica a livello post-trascrizionale. Di conseguenza, i loro targets sono degli mRNA, i quali vengono degradati o per i quali viene inibita la traduzione. Non si conosce il ruolo specifico di tutti i miRNA individuati, ad oggi sappiamo che essi sono coinvolti sia in processi fisiologici che patologici (tra cui la tumorigenesi), e che risultano essere disregolati in molte malattie umane. Si caratterizzano perché sono altamente conservati e derivano da una struttura a stem-loop, lunga da 70 a 100 nt, che funge da precursore. Attualmente, conosciamo circa 2300 miRNA, cioè quasi l’1% del genoma.

Angiogenesi: cos’è?

L’angiogenesi è un processo fisiologico importantissimo per la formazione di nuovi vasi sanguigni, partendo da vasi già esistenti. In tale processo, di fondamentale importanza è la migrazione e la proliferazione delle cellule endoteliali, processi che – in un organismo adulto – sono mediati e limitati da altri fenomeni fisiologici, come l’ovulazione ed il ricambio tissutale. Inoltre, è finemente regolato dai fattori pro-angiogenici e anti-angiogeneci, i quali normalmente si trovano in equilibrio tra di loro. Quando questo equilibrio viene turbato (switch angiogenico) si passa a delle condizioni patologiche.

angiogenesi e switch angiogenico — *Figura 2: Angiogenesi e switch angiogenico.* Fonte: [Targeting Angiogenesis and Tumor Microenvironment in Metastatic Colorectal Cancer: Role of Aflibercept (hindawi.com)]

Fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici: qualche accenno molecolare

VEGF (Fattore di crescita dell’endotelio vascolare), PDFG (Fattore di crescita derivato dalle piastrine) ed FGF (Fattore di crescita dei fibroblasti) sono i principali fattori coinvolti nello sviluppo di nuovi vasi sanguigni. Le principali forme di VEFG regolano l’angiogenesi legandosi ai recettori tirosin-chinasi VEFG. Le principali sostanze anti-angiogeniche che ricordiamo sono TPS1 (trombospondina-1), l’endostatina, canstatina e tumstatina.

Angiogenesi tumorale

La capacità di accrescersi e di svilupparsi di un tumore è data dalla sua capacità di crearsi un apporto di sangue, e quindi di ossigeno e di nutrienti. Inoltre, come abbiamo detto, l’elevata mortalità in alcune forme di cancro – come quello al seno – è dovuta principalmente alla formazione di metastasi. La formazione ed il progredire delle metastasi si ha nel momento in cui le cellule metastatiche sovrastano i processi omeostatici, girandoli a proprio favore per poter crescere e proliferare.

Formazione di metastasi — *Figura 3: Processo di formazione delle metastasi.* Fonte: [Frontiers]

Un esempio, di quanto suddetto, è dato proprio dal processo di angiogenesi. In particolare, il proliferare senza controllo delle cellule tumorali porta ad uno squilibrio tra fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici. In tale squilibrio prevalgono i fattori pro-angiogenici che quindi vanno a promuovere la formazione di una fitta rete vascolare, la quale favorisce la crescita del tumore e la formazione delle metastasi. Dobbiamo specificare che il processo di angiogenesi tumorale è differente rispetto al processo fisiologico, la rete vascolare che si forma con lo scopo di alimentare il tumore è irregolare, caotica e priva di arteriole.

confronto tra angiogenesi e angiogenesi tumorale — *Figura 4: Angiogenesi e Angiogenesi tumorale: confronto.* Fonte:[Frontiers]

Il ruolo dei miRNA nell’angiogenesi

In tutto il genoma umano sono stati individuati più di 2300 miRNA maturi, il cui 10% ha dimostrato di “guidare” il processo di angiogenesi. In particolare, i miRNA possono inibire o promuovere il processo di angiogenesi. Durante l’instaurarsi del tumore, la loro espressione risulta essere modificata e risultano essere implicati in vari processi tumorali.

miRNA e tumorigenesi — *Figura 5: Il ruolo dei miRNA nella tumorigenesi.* Fonte:[(dovepress.com)]

In particolare, nel caso del cancro al seno, distinguiamo:

miRNA pro-angiogenici: promuovono l’angiogenesi e la formazione di metastasi. Inoltre, sono associati alla presenza di alcune caratteristiche tumorali;
miRNA anti-angiogenici: sono associati anche ad un’inibizione dell’angiogenesi.

Esempi di miRNA anti-angiogeneci

miRNA-126

Si caratterizza perché ha come bersaglio VEGF-A ed è stato visto come nel cancro al seno la sua espressione sia diminuita. Da tale osservazione, sono partiti degli esperimenti di sovraespressione dello stesso, grazie ai quali, è stato concluso che la sua elevata espressione riduce lo sviluppo tumorale ed inibendo l’angiogenesi.

miRNA-497

E’ conosciuto per la sua capacità di regolare la proliferazione, la migrazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali, nel cancro al seno. Da osservazioni condotte in modelli di xenotrapianti murini, si è visto che inibisce lo sviluppo del tumore, sopprimendo la crescita delle cellule e l’angiogenesi tumorale. Si pensa, quindi, che possa servire come punto di partenza per creare un nuovo approccio terapeutico, in grado di inibire le molecole pro-angiogeniche.

miRNA-155

E’ molto espresso nelle cellule tumorali del cancro al seno, ma è associato negativamente alla sopravvivenza del cancro alle varie terapie. Esso può offrire un marcatore diagnostico e un bersaglio terapeutico.

Esempi di miRNA pro-angiogenici

miRNA-21

E’ un miRNA che induce ipossia ed è coinvolto nella promozione dell’angiogenesi tumorale ed è associato ad uno stadio tumorale avanzato. Molto interessanti sono stati degli studi condotti sui topi, in cui l’utilizzo di un antagonista di microR-21 ha notevolmente ridotto la crescita e lo sviluppo del cancro. Grazie a questi esperimenti è stato possibile dimostrare che la sua inibizione, induce apoptosi nelle cellule tumorali, tramite l’upregulating del gene PTEN.

miRNA-182

Viene sovraespresso nelle cellule tumorali, in particolare in quelle del cancro al seno. Inibisce tutta una serie di geni come FOXO1, influendo sulla proliferazione cellulare. Un aumento della sua espressione favorisce l’angiogenesi nei tessuti tumorali. Si può concludere, quindi, che questo miRNA contribuisce all’invasione del cancro al seno e alla formazione delle metastasi.

miRNA-210

Diminuisce l’espressione di alcune le proteine (ad esempio PTPN1B e Ephrin-A3) favorendo l’angiogenesi. La sua elevata espressione è correlata ad un aumento dell’attività dei fattori VEGF.

Uno sguardo al futuro: terapie anti-angiogeniche a base di microRNA

I microRNA potrebbe essere i nostri “eroi” nella lotta al cancro al seno. Una delle strategie plausibili sarebbe quella di dirigere e controllare le vie angiogeniche, controllando, così, anche lo sviluppo del tumore stesso. Per fare ciò, bisogna comprendere e capire quali sono i target dei miRNA coinvolti, e come si sviluppa il loro meccanismo molecolare d’azione. Nello specifico, si stanno sviluppando alcune terapie con l’uso di miRNA incorporati in vettori virali e non virali. In particolare, sembrano essere efficaci gli studi sulla creazione di un “vaccino” contro il cancro triplo negativo, il cui sviluppo è favorito proprio da un microRNA: miRNA9. Un’ulteriore speranza deriva dall’utilizzo di farmaci i cui target sono proprio i miRNA angiogenici. In questo ambito numerosi sono gli studi ancora in atto, dai quali – in prima battuta – è emerso che molti sono i farmaci che potrebbero arrestare il progredire del cancro. Tra questi ricordiamo:

La MELATONINA: è un agente anticancro utile in varie neoplasie, tra cui quella del cancro al seno. Da recenti studi è emerso che presenta proprietà antiproliferative e anti-metastatiche. In vitro presenta anche la capacità di inibire l’angiogenesi tumorale, provocando la down-regulation di alcuni miRNA pro-angiogenici;

*Figura 6: Molecola di melatonina.* Fonte:[Melatonin – Wikipedia]

La METFORMINA: è conosciuta come un antidiabetico, ma ultimamente è soggetta a studi che la vedono come un antitumorale. Uno dei suoi meccanismi d’azione ha come bersaglio proprio i miRNA, in particolare porta all’up-regulation di alcuni miRNA anti-angiogenici.

metformina — *Figura 7: Metformina.* Fonte:[Metformin – Metformina – Wikipedia, wolna encyklopedia]

L’importanza dello studio dei miRNA

Capiamo, dunque, che lo studio dei miRNA e dei meccanismi con cui agiscono, è di fondamentale importanza per giungere alla comprensione di patologie importanti, come il cancro. Ovviamente, la totale comprensione di questa malattia – così complessa – è ancora molto lontana, ma più la ricerca procede e va avanti, maggiori sono le speranze di riuscire a sviluppare un terapia efficace e risolutiva.

Greta Guida