Il protocollo di Milwaukee e il primo essere umano guarito dalla rabbia

Rabies lyssavirus, un virus a RNA della famiglia Rhabdoviridae, è l’agente eziologico della rabbia nell’uomo e in altri mammiferi. Questa è un’antica malattia zoonotica trasmessa all’uomo da diverse specie animali, sia domestiche che selvatiche, che causa un’infiammazione acuta del cervello. L’infezione si manifesta con piressia, emozioni incontrollate, idrofobia, movimenti violenti, allucinazioni, aggressività, encefalopatia e paresi generalizzata. La rabbia è fatale in quasi il 100% dei casi e la morte sopraggiunge in media entro sette giorni dall’insorgenza dei sintomi. Questa antropozoonosi è presente in tutti i continenti e colpisce soprattutto le zone rurali dell’Asia e dell’Africa, ma sono stati segnalati focolai anche in zone più ricche dell’occidente. Ad oggi l’unica cura contro la rabbia è il vaccino antirabbico, che può essere somministrato sia prima dell’esposizione al patogeno sia immediatamente dopo il presunto contagio. Per i soggetti non vaccinati la diagnosi di rabbia è una sentenza di morte.

Tra la fine del 2004 e l’inizio del 2005 però è stato documentato un caso unico: la giovane Jeanna Giese, dopo aver contratto il virus della rabbia, è stata sottoposta a una terapia sperimentale che ha portato alla sua completa guarigione. La ragazza è diventata la prima persona a essere completamente guarita dalla rabbia senza iniezione di vaccino anche dopo l’insorgenza dei sintomi della malattia. Il trattamento utilizzato per curare Jeanna è stato ribattezzato “Protocollo di Milwaukee”. Questa terapia ha trovato applicazione anche in altre situazioni simili, dimostrandosi però inefficace in molti casi. Il protocollo ideato in Wisconsin è un passo in avanti verso la cura della rabbia anche se presenta risultati poco chiari? E perché ha funzionato nel caso di Jeanna Giese?

Il caso di Jeanna Giese

Nel settembre del 2004, la quindicenne Jeanna Giese ha raccolto un pipistrello trovato stordito nella chiesa di St. Patrick a Fond du Lac, nel Wisconsin; l’animale ha morso la ragazza sull’indice sinistro, causando una lacerazione di 5 mm. I genitori della giovane hanno curato la lesione unicamente con perossido di idrogeno, non ritenendo necessaria ulteriore assistenza medica. I primi sintomi del contagio sono comparsi dopo circa trentasette giorni dall’evento, con manifestazioni quali stanchezza generalizzata e alterazione della sensibilità alla mano ferita. Nei giorni seguenti le condizioni di Jeanna sono peggiorate e ha iniziato a soffrire di nausea, diplopia e instabilità dell’umore.

I pipistrelli sono tra i principali serbatoi di rabbia in Nord America — Figura 1 – I pipistrelli sono tra i principali serbatoi di rabbia *in Nord America* [Fonte:https://dnr.wisconsin.gov/]

La visita di un neurologo le ha diagnosticato una paralisi parziale bilaterale del sesto nervo e atassia. Il quarto giorno dalla comparsa dei primi segni dell’infezione la giovane ha accusato visione offuscata e debolezza alla gamba sinistra, con conseguenti anomalie motorie. Il quinto giorno sono insorti: febbre, tremori, nistagmo e linguaggio confuso.

La diagnosi di rabbia

Quando Jeanna ha riferito del morso di pipistrello ai sanitari, l’inquietante sospetto di essere in presenza di rabbia è diventato lampante; così la paziente è stata immediatamente trasferita all’ospedale pediatrico del Wisconsin, a Milwaukee. Appena arrivata in ospedale la ragazza parlava a stento e non riusciva a stare in piedi o seduta; ai sintomi già emersi si sono aggiunti disartria e contrazioni involontarie dei muscoli. Successivamente la giovane ha cominciato a sbavare e a mostrare segni di deglutizione scoordinata, così è stata intubata. I medici le hanno prelevato campioni di sangue, saliva, pelle e liquido cerebrospinale.

*Figura 2 – Il virus della rabbia* [Fonte:https://www.cdc.gov/rabiesandkids/virus.html]

Le analisi di laboratorio al Centers for Disease Control, insieme alla risonanza magnetica cerebrale e all’angiografia, hanno confermato l’ipotesi di infezione da R. lyssavirus e la ragazza è stata posta in isolamento. La diagnosi non lasciava molte speranze alla famiglia di Jeanna. Il tempo limite per la somministrazione del vaccino antirabbico post-esposizione è di 10 giorni e nessun soggetto non vaccinato era mai sopravvissuto al virus dopo avere manifestato i sintomi dell’infezione.

Il Protocollo di Milwaukee

A questo punto Rodney Willoughby, specialista in malattie infettive al Children’s Hospital, propose un ultimo estremo tentativo mai sperimentato prima, con scarsissime possibilità di successo. Questo approccio disperato era basato sulla somministrazione di farmaci antivirali mentre la ragazza era mantenuta in coma farmacologico tramite ketamina e midazolam. L’ipotesi era che riducendo l’attività cerebrale si sarebbe protetto il cervello mentre il sistema immunitario avrebbe prodotto naturalmente gli anticorpi per combattere il virus. Questo perché la rabbia uccide compromettendo la capacità dell’encefalo di regolare la respirazione, la salivazione e il battito cardiaco e inducendo spasmi muscolari fatali. Quindi secondo i medici Jeanna avrebbe avuto qualche speranza se avessero soppresso le sue funzioni cerebrali, lasciando il tempo al sistema immunitario di eliminare il virus.

Andamento della terapia

Dall’inizio alla fine della terapia, le continue trasfusioni di globuli rossi sono servite a mantenere l’emoglobina a livelli superiori a 10 g per decilitro e le macchine hanno assicurato la ventilazione. I medici hanno usato benzodiazepine e barbiturici per ridurre il metabolismo cerebrale ed eparina per evitate sovrainfezioni. La terapia antivirale ha previsto una somministrazione iniziale di 33 mg di ribavirina. Successivamente la concentrazione di questo farmaco è scesa a 6 mg per kg di peso corporeo ogni 6 ore, in combinazione con 200 mg al giorno di amantadina somministrata per via enterale. Il 5° giorno, in seguito all’insorgenza di acidosi metabolica, i medici hanno ridotto la ribavirina a 8 mg per kg e hanno somministrato 1,5 mg di midazolam per kg all’ora.

Vista la progressiva riduzione della salivazione e l’aumento delle concentrazioni di aminotransferasi epatica, lipasi e amilasi, oltre a un aumento consistente della pressione, l’ottavo giorno gli esperti hanno effettuato un prelievo che ha mostrato un aumento nei livelli degli anticorpi contro il virus, sia nel siero che nel liquido cerebrospinale. La somministrazione di ketamina è stata ridotta e il diazepam ha sostituito il midazolam. I riflessi rotulei sono ritornati il 12° giorno. Il 14° giorno Jeanna ha recuperato i movimenti oculari ed entro il 16° ha mostrato i primi segni di coscienza. Dopo 20 giorni i riflessi delle braccia si sono normalizzati e il 23° giorno la paziente riusciva a fare lunghe espirazioni e a sedersi sul letto con l’aiuto dei sanitari. Il 27° giorno i dottori hanno estubato la ragazza.

Una guarigione insperata

Dopo 31 giorni di terapia ogni traccia del virus era sparita dai campioni prelevati; così Jeanna Giese è stata ufficialmente dichiarata guarita dalla rabbia. In seguito a una lunga riabilitazione la ragazza è stata dimessa dall’ospedale, il 1 gennaio 2005, diventando il primo essere umano a sopravvivere alla rabbia grazie unicamente all’immunità acquisita naturalmente. Gli anticorpi diretti contro il virus hanno avuto il tempo di svilupparsi grazie al nuovo Protocollo di Milwaukee. Prima di allora altri 5 pazienti erano sopravvissuti alla rabbia, ma solo grazie alla vaccinazione pre- o post-esposizione. Per i primi sei mesi dopo il risveglio dal coma i medici hanno somministrato a Jeanna tetraidrobiopterina per migliorare il linguaggio e la capacità di mangiare.

*Figura 3 – Jeanna Giese è la prima persona conosciuta a essere guarita dalla rabbia senza vaccinazione* [Fonte:https://www.spokesman.com/stories/2004/nov/25/doctors-use-combination-of-drugs-to-save-girl/]

Gli esperti non hanno mai somministrato il vaccino antirabbico alla paziente durante tutto il periodo della degenza. Oggi Jeanna presenta solo alcuni segni della passata infezione: non è più in grado di praticare sport come faceva prima della malattia e qualche volta non riesce a esprimersi chiaramente, se non parlando più lentamente. Ma secondo i medici queste manifestazioni potrebbero anche sparire con il tempo.

Il Protocollo di Milwaukee è la terapia per curare la rabbia?

Il protocollo di Milwaukee ha dato una speranza di cura ai soggetti non vaccinati affetti da rabbia e il fatto che abbia funzionato in maniera così eccelsa nella sua prima applicazione aveva illuso gli scienziati di aver trovato una terapia ottimale; ma le applicazioni successive di questo trattamento hanno palesato la sua natura stocastica, legata probabilmente alla variabilità genetica del virus della rabbia. Il successo della terapia antivirale sotto sedazione profonda potrebbe anche essere connesso al periodo di incubazione del virus, che varia da qualche giorno a 2 anni dall’inoculazione e influisce sull’evoluzione della malattia.

Rischi del trattamento

Le probabilità per il paziente di sviluppare fenomeni avversi in seguito a questa terapia sono molto elevate; un trattamento così aggressivo potrebbe indurre reazioni di shock, vasospasmo, estrema ipotensione, complicazioni cardio-circolatorie, edema polmonare, interruzione dei sistemi endocrini e molti altri eventi sfavorevoli. Alcuni ricercatori ipotizzano che la ribavirina potrebbe avere addirittura una funzione immunosoppressiva, che riduce la risposta anticorpale che si spera di ottenere. La risposta immunitaria evocata potrebbe rappresentare essa stessa un problema, in quanto andrebbe a causare disfunzioni nel sistema nervoso centrale. Inoltre, il monossido di azoto (NO) rilasciato è potenzialmente neurotossico.

In aggiunta, gli eccessivi costi di un trattamento del genere, che non fornisce nessuna garanzia di successo ma anzi comporta elevati rischi per il paziente, portano i medici a evitare questo tipo di sperimentazioni anche perché, come detto, la maggior parte dei casi di rabbia si verifica in località abbastanza povere. Quindi, purtroppo, il protocollo di Milwaukee non è una terapia assoluta per il trattamento della rabbia nell’uomo.

Perché Jeanna Giese è sopravvissuta?

Varie equipe mediche hanno revisionato e sperimentato il protocollo di Milwaukee nel corso degli anni, con una percentuale di successo del 14%. Il caso Giese resta quello in cui la terapia ha dato i risultati migliori. Il motivo per cui Jeanna Giese è sopravvissuta mentre tanti altri sono morti è sconosciuto. Probabilmente la quantità di virus inoculata tramite la saliva dell’animale è stata minima e Jeanna aveva un sistema immunitario insolitamente preparato a rispondere all’infezione.

Non è da escludere che la localizzazione del morso in una zona distale del corpo abbia influito sulla migrazione del virus alle radici nervose dorsali, condizionando il decorso della malattia. La giovane età della ragazza e la sua salute fisica ne hanno quasi certamente influenzato la guarigione; infatti, la maggior parte delle persone guarite dalla rabbia ha età inferiore a 18 anni. D’altro canto, è possibile che il ceppo che ha infettato Jeanna fosse una variante attenuata del virus, generatasi forse a causa di particolari caratteristiche ambientali o dell’ospite che lo ha trasmesso. I medici non sono però riusciti a isolare il virus dai campioni prelevati dalla ragazza e il pipistrello che l’ha morsa non è mai stato identificato. Quindi questa teoria resta indimostrabile come tante altre speculazioni riguardanti questo strano caso. Gli esperti sono comunque concordi nell’affermare che il trattamento ha favorito la guarigione della ragazza.

L’incredibile sopravvivenza di Jeanna Giese al virus conosciuto più mortale per l’uomo è stata il risultato di una quasi irripetibile concatenazione di eventi, sia fortuiti che previsti, che è difficilmente decifrabile e replicabile e rimarrà oggetto di discussioni nella comunità scientifica ancora per molti anni a venire. In questo caso, come in molti altri, la via da seguire è quella della sperimentazione, che resta l’unico mezzo di cui disponiamo per combattere questi mali che da secoli affliggono l’umanità.