Virus della rabbia

La natura virale del’agente eziologico della rabbia venne scoperta nel 1904 dal medico, virologo, batteriologo Paul Remlinger, diciannove anni dopo la creazione del primo vaccino efficace per l’uomo. Tuttavia gli studi su questa patologia iniziarono già nei primi anni dell’ottocento, fu il veterinario Georg Gottfried Zinke a dimostrare la natura infettiva della rabbia inoculando saliva infetta da un cane rabido (cane infetto da rabbia) ad uno sano. Successivamente, il veterinario Victor Galtier, grazie ai suoi studi, dimostrò che la patologia potesse trasmettersi tra animali di specie diversa; inoltre riuscì ad ottenere le prime immunizzazioni in ovini, risultati che fecero da apri pista alla creazione di un vaccino efficace per l’uomo. Nel 1885, il chimico e microbiologo Louis Pasteur creò il primo vaccino antirabbico con virus attenuato che permise di salvare la vita si del giovane Joseph Meister.

Caratteristiche

La rabbia è causata da sette genotipi diversi di virus neurotropi appartenete al genere Lyssavirus, il principale responsabile della rabbia umana è il virus della rabbia appartenete al genotipo I diffuso in tutto il mondo. Tuttavia non è solo il genotipo I , tranne il genotipo II, a poter provocare la rabbia umana anche altri genotipi possono ma sono meno diffusi e circoscritti geograficamente. I diversi genotipi, elencati nella tabella seguente.

GenotipiSpecie del virusDistribuzione geograficaOspiti naturali
IIVirus Lagos BatAfrica sub-sharianaChirotteri frugivori
IIIVirus MokolaAfrica sub-sharianaToporagno, uomo, gatto,cane
IVVirus DuvenhageAfrica del sud, Europa, ZimbaweChirotteri insettivori, uomo
VVirus EBLIEuropaChirotteri insettivori, pecore
VIVirus EBLI 2EuropaChirotteri insettivori, uomo
VIIVirus ABLAustraliaChirotteri frugivori e insettivori
Tabella 1 – Diversi genotipi del virus della rabbia.

Filogenesi

DominioAcytota
GruppoV
OrdineMononegavirales
FamigliaRhabdoviridae
GenereLyssavirus
SpecieRabies virus

Morfologia strutturale

Il virus della rabbia è un virus a RNA e presenta una caratteristica forma di proiettile con una lunghezza 180 nm ed un diametro di 75-80 nm. L’RNA contenuto nel nucleocapside è avvolto a spirale, costituito da una matrice proteica avvolta a sua volta da un evelope derivante dalla cellula ospite, sulla quale si trovano i componenti responsabili dell’ infettività del virus. L’informazione genetica codifica per cinque geni e l’ordine dei geni è altamente conservato. Questi geni codificano per le seguenti proteine:

  • Nucleoproteina (N);
  • RNA polimerasi virale (L);
  • Fosfoproteina (P);
  • Proteina di matrice (M);
  • Glicoproteina (G).
Struttura tridimensionale del Rabies virus (virus della rabbia)
Figura 2 – Struttura tridimensionale del virus della rabbia (Rabies virus)

Il virus della rabbia possiede un nucleocapside a simmetria elicoidale ed è avvolto da una membrana lipoproteica provvista di prolungamenti lunghi circa 10 nm. Le proteine N, L e P sono associate all’RNA a polarità negativa per formare il nucleocapside. Le particelle virali vengono formate per gemmazione dalla membrana cellulare. La proteina M costituisce la matrice compresa tra il pericapside e il nucleocapside ed infine la glicoproteina G che si assembla sotto forma di trimeri sul pericapside e media l’attacco alle cellule bersaglio.

Struttura tridimensionale della glicoproteina G del virus della rabbia (rabies virus).
Figura 3 – Struttura tridimensionale della glicoproteina G del virus della rabbia (rabies virus).

Adelchi Negri e il virus della rabbia

Adelchi Negri, batteriologo e virologo, nel 1903 scoprì e descrisse delle inclusioni citoplasmatiche presenti nei neuroni del Purkinje del cervelletto di animali e persone affette dalla rabbia. Queste vescicole citoplasmatiche che in suo onore verranno poi chiamate “corpi di Negri” rappresentano gli aspetti istologici più caratteristici riscontrabili nei neuroni dell’ippocampo e del lobo temporale.

Questi corpi possono essere osservati al microscopio ottico tuttavia l’immagine che osserviamo è stata ottenuta utilizzando un microscopio elettronico, questo ci permette di avere un’immagine più dettagliata. I “corpi del Negri”, in grigio nell’immagine, presentano una forma ovale. La loro formazione avviene durante la replicazione e trascrizione del virus che ha luogo all’interno di piccole vescicole citoplasmatiche, dopo l’assemblaggio delle nuove particelle virali vengono rilasciate non per lisi cellulare ma per gemmazione.

Ciclo replicativo del virus della rabbia

Il virus tramite l’interazione tra la glicoproteina G e il recettore nicotinico per l’acetilcolina, penetra nella cellula tramite endocitosi. L’involucro pericapsidico si fonde con la membrana endocitica con conseguente liberazione del nucleocapside nel citoplasma, segue la replicazione del RNA con assemblaggio e liberazione della progenie virale. Durante la replicazione, il virus concentra le componenti strutturali in compartimenti subcellulari formando corpi di inclusione eosinofili citoplasmatici, i “corpi di Negri”.

Schema del ciclo replicativo del virus della rabbia.
Figura 5 – Schema del ciclo replicativo del virus della rabbia.

Patogenesi

La rabbia è una zoonosi, la trasmissione della patologia all’uomo avviene tramite il morso di un animale infetto, trapianto di tessuti infetti o inalazione di aerosol (come può avvenire nelle grotte dei pipistrelli). Tuttavia l’uomo rappresenta un ospite occasionale. In Europa, dove sono presenti maggiormente focolai di rabbia selvatica, i principali vettori della malattia sono la volpe rossa e il procione sopratutto nell’Europa centrale e orientale. Negli Stati Uniti, la campagna di vaccinazione intrapresa ha permesso di ridurre sia la rabbia urbana e silvestre. Mentre in America latina, oltre al ruolo svolto dagli animali domestici anche pipistrelli ematofagi possono rappresentare vettori nei confronti di carnivori domestici e bestiame, perpetuando così il ciclo della rabbia. In Asia e Africa si concentrano i maggiori casi di rabbia endemica.

Nel cane la patologia evolve nello stesso modo dell’uomo cosa che non accade con i pipistrelli.

Possiamo distinguere due cicli:

  • Ciclo silvestre: Colpisce gli animali selvatici, tra questi i pipistrelli vampiro che sono asintomatici possono diffonderla ad altri animali selvatici in maniera particolare negli Stati Uniti, Canada e Australia.
  • Ciclo urbano: In particolare questo ciclo interessa l’uomo e colpisce in maniera particolare quei territori soggetti ad alto randagismo. Gli animali domestici a differenza di quelli selvatici non costituiscono solo un serbatoio ma un potenziale vettore.

Manifestazioni cliniche della rabbia

Dopo che il virus è stato inoculato tramite la saliva di un animale rabido, il virus inizia la sua replicazione nel tessuto muscolare e connettivo, il periodo di incubazione è molto variabile (da uno a due mesi a più di un anno) è dipende da diversi fattori quali:

  • Distanza dal midollo spinale e dal cervello
  • Grado d’innervazione del punto di morsicatura

Il virus inizia a replicarsi ed infetta le giunzioni neuromuscolari, da qui inizia la fase definita di “migrazione“: il virus seguendo la progressione assonale giunge fino al sistema nervoso centrale. Qui il virus si replica nuovamente e a seconda delle lesioni provocate dalla replicazione possono sorgere sintomi più o meno gravi. Successivamente il virus si sposta tramite i nervi motori e sensitivi, di rilevante importanza è lo spostamento del virus alle ghiandole salivari tramite i nervi cranici; la presenza del virus nella saliva indica ormai l’avvenuta infezione nel sistema nervoso centrale. L’eliminazione del virus inizia giorni prima la comparsa della sintomatologia nervosa fino al decesso.

Patogenesi del virus della rabbia
Figura 7 – Patogenesi del virus della rabbia

Sono tre le fasi che caratterizzano l’insorgenza dei sintomi rabici:

  1. Fase prodromica: Inizialmente i sintomi non sono specifici, si manifestano in un periodo che va dai due ai dieci giorni. I sintomi sono: parestesia, fotofobia, malessere, cefalea, vomito e nausea.
  2. Fase neurologica acuta o rabbia furiosa: Si sviluppano allucinazioni, disorientamento, convulsione, salivazione eccessiva e lo sviluppo dell’idrofobia ovvero questa avversione dovuta agli spasmi a livello dei muscoli faringei e laringei (Video 1).
  3. Rabbia paralitica: Caratterizzata da una perdita di sensibilità a livello muscolare interessa circa il 20% delle persone affette dalla rabbia.
Video 1 – Soggetto maschile di 48 anni del Vietnam affetto da rabbia che mostra sintomi di idrofobismo

Epidemiologia del virus della rabbia

La rabbia ancora oggi miete decine di migliaia di persone, in particolare in Africa e Asia, l’80% dei casi avviene nelle aree rurali. Dei casi di morte riportati, il 99% era attribuibile a morsi di cani rabidi. L’OMS sta portando a capo un progetto che ne prevede la totale eradicazione entro il 2030 della rabbia trasmessa dal morso dei cani (Video 2).

Video 2 – Campagna dell’OMS contro la rabbia trasmessa dal cane.

Metodi di identificazione

L’identificazione del virus della rabbia può avvenire tramite l’uso di metodi molecolare come la RT-PCR. Le colture cellulari permettono inoltre di poter isolare il virus tra le colture più utilizzate ricordiamo:

  • Cellule di criceto neonato (BHK),
  • Colture di neuroblastoma di topo (MNA).

Un’altra metodica utilizzata è l’uso della immunofluorescenza e dell’immunoistochimica che sfrutta gli anticorpi contro le nucleoproteine del virus, per i campioni di siero e liquido cerebrospinale, questo permette di individuare le inclusioni citoplasmatiche dove il virus si replica.

Terapia

La profilassi costituisce il miglior modo per contrastare la diffusione e la mortalità della patologia. Il vaccino viene effettuato anche nei confronti degli animali selvatici e domestici. Per l’uomo è utilizzato il vaccino (ceppo HCDV) è consigliato per soggetti a rischio, questo è costituito da un virus attenuato. In seguito a esposizione al virus, viene fornito un siero iperimmune per la neutralizzazione del virus o per impedirne la diffusione al sistema nervoso centrale.

Nei paesi in cui la la vaccinazione degli animali domestici avviene sistematicamente permette di limitare la diffusione del virus, ciò implica che i vettori del virus siano gli animali selvatici. L’OMS ha dichiarato di voler eliminare la rabbia entro l’anno 2030 tuttavia ci sono già stati paesi in cui questa non costituisce più un problema come il Messico che nel Novembre del 2019 ha annunciato di aver eradicata la rabbia trasmessa dal morso del cane.

Ismael Sanchez Polanco

Fonti

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