Farmaci antifungini e meccanismi di resistenza

Rispetto ai numerosi farmaci antibatterici, quelli fungini sono relativamente pochi e dotati di alcune criticità come:

  • instabilità
  • tossicità
  • caratteristiche farmacologiche sfavorevoli (es. bassa capacità di diffondere nei tessuti)

Fortunatamente, le infezioni micotiche sono generalmente autolimitanti o trattabili a livello topico.

Farmaci antifungini

Membrana plasmatica

Polieni

Tra i farmaci antifungini che agiscono sfruttato interazioni di membrana vi sono i polieni, come la nistatina e l’amfotericina B. Questi farmaci hanno grande affinità per l’ergosterolo presente in abbondanza nelle membrane fungine.
Legandosi, inducono la formazione di canali (Figura 1) tramite cui si perde materiale citoplasmatico con conseguente morte delle cellule fungine. La loro affinità per gli steroli può, tuttavia, interessare anche il colesterolo presente nelle membrane dei mammiferi, rendendoli tossici per l’uomo. L’amfotericina B che, essendo insolubile in acqua a pH fisiologico viene iniettata per via endovenosa, può infatti provocare l’insorgenza di febbre, brividi, mal di testa e dispnea.
Per limitare i danni nefrologici, si utilizzano dosaggi personalizzati e li si somministra soltanto a pazienti realmente a rischio.

Meccanismo d'azione polieni
Figura 1 – Meccanismo d’azione polieni. [Fonte: polieni meccanismo d’azione – Bing images]
Azoli

Gli azoli sono composti organici di sintesi con attività antifungina, antibatterica ed antiparassitaria. Tra i principali azoli si possono citare il chetoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo. Sono farmaci che inibiscono l’enzima di membrana 14-alfa-demetilasi che contribuisce alla sintesi dell’ergosterolo. Il blocco dell’enzima determina un accumulo del precursore lanosterolo con ottenimento di una membrana totalmente difettiva. Tutti gli azoli agiscono con lo stesso meccanismo, tuttavia, cambia l’avidità di legame verso l’enzima di membrana.
Clotrimazolo e miconazolo sono impiegati per trattamenti topici, mentre l’itraconazolo viene usato per il trattamento delle meningiti fungine e il voriconazolo per il trattamento delle infezioni gravi.

Allilamine

Le allilamine sono un gruppo di composti di sintesi che agiscono sull’enzima squalene epossidasi che partecipa alla sintesi dell’ergosterolo.
Una allilamina, la terbinafina, viene ampiamente sfruttata nel trattamento delle tigne.

Sintesi acidi nucleici

Flucitosina

La 5-flucitosina (Figura 2) è un analogo della citosina capace di inibire la sintesi degli acidi nucleici fungini. Il farmaco viene metabolizzato in presenza di permeasi e successivamente modificato in altri composti (es. 5-flurouridina) che interferiscono con la sintesi del DNA che diventa aberrante. La flucitosina viene somministrata per via orale e viene utilizzata per il trattamento di infezioni lievi date da Candida albicans e Cryptococcus neoformans.
Siccome sono frequenti i fenomeni di resistenza, la flucitosina viene spesso utilizzata in combinazione con gli azoli.

Flucitosina analogo della citosina
Figura 2 – Flucitosina analogo della citosina. [Fonte: flucitosina.jpg (200×200) (iqb.es)]

Sintesi parete cellulare

Echinocandine

Le echinocandine inibiscono l’enzima glucano sintetasi richiesto per la sintesi del glucano di parete e, in tal modo, inducono distorsioni morfologiche ed instabilità osmotica (Figura 3). Il loro meccanismo d’azione è del tutto simile a quello degli antibiotici beta-lattamici e sono molto impiegati nel trattamento di infezioni da C. albicans, C. neoformans e Aspergillus.
I più utilizzati sono la caspofungina, la micafungina e l’anidulafungina, e siccome le cellule umane non hanno parete, questi farmaci non risultano essere particolarmente tossici.

Meccanismo d'azione echinocandine e altri farmaci
Figura 3 – Meccanismo d’azione echinocandine e altri farmaci. [Fonte: azoli meccanismo d’azione – Bing images]
Nikkomicine

Il meccanismo d’azione delle nikkomicine è del tutto analogo a quello delle echinocandine, tuttavia, vanno a colpire l’enzima chitina sintetasi responsabile della polimerizzazione della unità di N-acetilglucosammina. Il farmaco attualmente più utilizzato è la nikkomicina Z, attiva contro i funghi dimorfici come Coccidioides immitis e Blastomyces dermatidis.

Altri farmaci antifungini

Altri farmaci antifungini comprendono la griseofulvina, prodotta dalle muffe del genere Penicillium, efficacie solamente contro i funghi responsabili di micosi superficiali, e lo ioduro di potassio efficacie solo contro le sporotricosi cutanee.
La griseofulvina agisce contro i microtubuli e le proteine associate, mentre lo ioduro di potassio è un agente chemioterapico che, in modo piuttosto paradossale, inibisce lo sviluppo di Sporothrix schenckii.

Meccanismi di resistenza

Ai polieni

I polieni agiscono interagendo con l’ergosterolo di membrana: i ceppi resistenti studiati, infatti, mostravano modifiche di membrana associate ad un ridotto contenuto dello sterolo in questione.

Agli azoli

I meccanismi di resistenza agli azoli possono essere duplici. Nel primo caso, può essere dovuto alla presenza di pompe d’efflusso che estrudono il farmaco dalla cellula fungina, mentre nel secondo caso, è dovuto a modifiche del target enzima demetilasi.

Alla flucitosina

La flucitosina per funzionare deve essere introdotta nella cellula da permeasi e successivamente trasformata in metabolita attivo. Mutazioni dell’enzima permeasi, bloccano l’azione del farmaco.

Alle echinocandine

Nonostante siano farmaci abbastanza di recente formulazione, sono già stati osservati casi di resistenza dovuti a mutazioni del loro target d’azione, ovvero, l’enzima glucano sintetasi.

Scelta terapeutica

Come per altre tipologie di farmaci, l’utilizzo di quelli antifungini deve essere ben ponderato a seconda dei casi. I fattori che sicuramente devono essere tenuti in considerazione per l’allestimento di una buona terapia sono:

  • il rischio di mortalità del paziente
  • il grado di tossicità del farmaco
  • lo stato immunologico del paziente
  • l’efficacia del farmaco contro il microrganismo

Fonti

  • Sherris, Microbiologia medica – sesta edizione. K. J. Ryan, C. G. Ray.
  • J.Houšt’, J. Spížek, V. Havlíˇcek (2020). Antifungal Drugs. Metabolites, 10(106), 2-16.
  • Introduction to Antifungal Drugs on JSTOR

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