Spettro della sindrome di Zellweger

Lo spettro della sindrome di Zellweger (ZSD, Zellweger Spectrum Disease) è una malattia genetica rara causata da difetti nella biogenesi dei perossisomi.

Perossisomi disfunzionali in ZSD

I perossisomi sono gli organelli cellulari predisposti a:

  • la degradazione del perossido di idrogeno (H2O2);
  • il metabolismo lipidico, in particolare con la β-ossidazione degli acidi grassi a catena lunga;
  • la sintesi di acidi biliari.

Per svolgere correttamente queste funzioni i perossisomi cooperano e interagiscono con i mitocondri, il reticolo endoplasmatico e i lisosomi. I perossisomi sono centrali nel metabolismo cellulare di conseguenza se disfunzionali si accumulano metaboliti tossici.

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Figura 1 – Interazioni e funzioni dei perossisomi [Fonte: onlinelibrary.wiley.com]

Difetti nella biogenesi dei perossisomi

Esistono due processi che portano alla formazione dei perossisomi:

  • la fissione, cioè divisione di perossisomi già esistenti;
  • la biogenesi de novo dal reticolo endoplasmatico e mitocondri.

I disordini nella biogenesi dei perossisomi (PBDs, Peroxisome biogenesis disorders) sono malattie autosomiche recessive caratterizzate da difetti nella formazione della membrana, nell’importo delle proteine e/o nella proliferazione dei perossisomi. Pertanto questi organelli risultano disfunzionali e incapaci di compiere le proprie funzioni biochimiche. Lo spettro della sindrome di Zellweger (ZSD) fa parte dei PBDs, infatti è conosciuta anche come ZSD-PBD.

Nello specifico, ZSD è causata da mutazioni in uno dei 14 geni PEX che codificano per le perossine, le proteine necessarie per la formazione e il normale funzionamento dei perossisomi. Il gene più frequentemente interessato da mutazioni è PEX1 (70% dei casi), mentre mutazioni a PEX6, PEX10, PEX12 o PEX26 rappresentano un altro 26%. ZSD si trasmette con modalità autosomica recessiva, quindi occorre ereditare il gene mutato da genitori portatori sani per manifestare la malattia. Per individuare le mutazioni è utile l’analisi genetica tramite sequenziamento che permette di identificare individui sani portatori di mutazioni in eterozigosi e quindi la consulenza genetica per le famiglie.

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Figura 2 – Biogenesi de novo e fissione dei perossisomi [Fonte: sciencedirect.com]

Le malattie dello spettro di Zellweger

In ZSD l‘insorgenza e la gravità dei sintomi è molto variabile. I pazienti affetti presentano diversi livelli di gravità (severo, intermedio e lieve) dello stesso spettro clinico, per questo attualmente la malattia viene definita come uno spettro. Solitamente i pazienti con esordio precoce presentano il quadro più severo e una progressione più rapida, mentre nelle forme a esordio tardivo la presentazione clinica è più lieve e il decorso più lento.

Storicamente, sono state descritte tre diverse malattie dello spettro di Zellweger:

  • sindrome di Zellweger (ZS, Zellweger syndrome), nota anche come sindrome cerebro-epato-renale, dal fenotipo severo;
  • adreno-leucodistrofia neonatale (NALD, neonatal adreno-leukodystrophy) dal fenotipo intermedio;
  • malattia di Refsum infantile (IRD, infantile Refsum disease) dal fenotipo più lieve.

Questa è una possibile classificazione, ma non è l’unica.

Gli individui affetti dallo spettro della sindrome di Zellweger possono presentare:

  • dismorfismi craniofacciali (come viso appiattito, fronte alta e naso largo) e anomalie scheletriche;
  • ritardo nella crescita;
  • alterazioni e perdita della vista (deficit visivo, cataratta, glaucoma, retinite pigmentosa, atrofia del nervo ottico…);
  • perdita dell’udito;
  • sistema nervoso centrale (SNC) gravemente compromesso (difetti cerebrali e del midollo spinale, demielinizzazione);
  • debolezza muscolare profonda;
  • disfunzione epatica;
  • disfunzione renale.
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Figura 3 – Sintomatologia dello spettro della sindrome di Zellweger [Fonte: ojrd.biomedcentral.com]

Diagnosi

Lo spettro della sindrome di Zellweger è generalmente sospettato clinicamente e poi confermato da analisi biochimiche e/o genetiche. ZSD può essere diagnosticato dimostrando alterazioni nelle funzioni biochimiche dei perossisomi, in particolare livelli plasmatici degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA, very long chain fatty acids) alterati indicano metabolismo anomalo degli acidi grassi perossisomiali. In aggiunta, il sequenziamento dei 14 geni PEX è usato sempre più spesso come test di conferma ed è richiesto per malattie perossisomiali difficili da evidenziare con i tradizionali metodi biochimici.

Terapie

I meccanismi cellulari coinvolti in ZSD non sono noti, di conseguenza manca una terapia farmacologica efficace. Inoltre, l’ampia varietà nella sintomatologia, nella severità clinica e nella velocità di progressione aggiunge complessità al trattamento dei pazienti come singolo gruppo. Attualmente, la terapia è principalmente supportiva e personalizzata in base ai sintomi presenti. Indipendentemente dai trattamenti, la prognosi è sfavorevole e la maggior parte dei neonati affetti dalla sindrome di Zellweger muore nel primo anno di vita per la compromissione respiratoria inseguito a infezioni o epilessia intrattabile.

Fonti

Crediti immagini

  • Immagine in evidenza: https://www.biopills.net/wp-content/uploads/2016/11/perossisoma.jpg
  • Figura 1: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12083
  • Figura 2: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982217302233
  • Figura 3: https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-015-0368-9
Foto dell'autore

Silvia Scalabrin

Sono Silvia Scalabrin, laureata in Biotecnologie Industriali presso l'Università degli Studi di Padova. Attualmente sto conseguendo il dottorato di ricerca in Bioscienze curriculum Genetica, Genomica e Bioinformatica all'Università degli Studi di Padova.

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