Le malattie genetiche sono provocate da varie mutazioni del DNA

Le mutazioni del DNA di un organismo vivente possono aver luogo sia nelle cellule somatiche sia in quelle della linea germinale. Nel primo caso, la mutazione e i suoi effetti non possono essere ereditati dai genitori ai figli. Invece, quando una mutazione si verifica in una cellula della linea germinale, i nascituri possono ereditare questa mutazione, la quale può manifestarsi anche prima della nascita. Si ritiene che la metà degli aborti spontanei dipenda da gravi mutazioni, e che circa il 5% della popolazione umana manifesti malattie genetiche.

Le malattie genetiche sono dovute a mutazioni del DNA

Esistono diverse categorie di malattie genetiche, che corrispondono ai diversi tipi di mutazione (Figura 1).

*Figura 1 – Classificazione delle malattie genetiche*. [Fonte: slideplayer.it]

Malattie mendeliane: sono dovute a mutazioni di un singolo gene e si ereditano secondo le leggi di Mendel.
Malattie multigeniche: sono causate da mutazioni di più geni contemporaneamente e dalla loro relazione con l’ambiente.
Malattie cromosomiche: sono provocate dalle mutazioni cromosomiche, importanti variazioni nella struttura e nel numero di interi cromosomi.
Malattie monogeniche con ereditarietà atipica: per svariati motivi, non seguono le leggi di Mendel.

Le mutazioni alterano l’espressione genica

Gli effetti di una mutazione dipendono dalla funzione della sequenza di DNA, in cui la mutazione si trova. Le sequenze alterate possono portare a modifiche nei vari passaggi del processo di espressione genica (Figura 2).

Le tappe dell'espressione genica coinvolte nelle malattie genetiche — *Figura 2 – L’espressione genica e i suoi passaggi: trascrizione, splicing, traduzione e modificazioni post traduzionali*. [Fonte: unife.it]

Una mutazione nella sequenza del promotore di un gene può influire sul legame tra DNA e proteine associate, ostacolando o impedendo la sintesi dell’RNA messaggero (mRNA).
Se la mutazione si trova all’interno di un introne, si possono verificare errori nella rimozione di quell’introne (splicing), che danno come risultato un’anomala maturazione dell’mRNA.
Se la mutazione si trova su un esone e genera un codone di stop (mutazione nonsenso), la traduzione dell’mRNA produrrà una proteina troppo corta, che sarà degradata da appositi enzimi.
Se questa mutazione dell’esone modifica un codone, cambiando le caratteristiche chimiche del corrispondente aminoacido (mutazione missenso), allora l’mRNA sarà tradotto in una proteina anomala.

Malattie genetiche mendeliane

In sostanza, una mutazione all’interno di un singolo gene può modificare l’espressione di quel gene, provocando dei malfunzionamenti da parte delle proteine. A seconda che la mutazione si trovi su un autosoma o un cromosoma sessuale, le malattie mendeliane si distinguono in malattie autosomiche e malattie legate al cromosoma X. Non si conoscono malattie genetiche legate al cromosoma Y, poiché le mutazioni sul cromosoma Y danno sterilità maschile e pertanto, non sono ereditabili. Un’altra distinzione all’interno delle malattie genetiche mendeliane è quella tra malattie dominanti e malattie recessive. Le malattie dominanti colpiscono i soggetti che presentano nel loro materiale ereditario anche soltanto una copia del gene difettoso. Quelle recessive, invece, si verificano solo quando entrambe le copie del gene presentano la mutazione. Queste malattie vengono ereditate da due genitori che possiedono sia il gene normale, sia la forma mutata. In questi casi i genitori sono considerati portatori sani.

Esempi di malattie mendeliane

L’anemia falciforme, la fenilchetonuria e la sindrome di Tay-Sachs appartengono al gruppo delle malattie genetiche mendeliane autosomiche recessive, e sono ulteriormente accomunate dagli effetti prodotti. Tutte e tre le malattie portano all’accumulo di sostanze dannose per la vita dell’organismo.
La corea di Huntington è una malattia neurodegenerativa con ereditarietà mendeliana autosomica dominante, che si manifesta solo nell’età adulta.
L’emofilia è legata al cromosoma X ed è recessiva. Questa condizione provoca un difetto nella coagulazione del sangue che è potenzialmente letale. Dato che il gene difettoso si trova sul cromosoma X, i soggetti maschi (XY) possono esprimere gli effetti della mutazione ed essere malati di emofilia. Le femmine (XX) invece, possono presentare la mutazione su uno o su entrambi i cromosomi X. Nel primo caso avremo delle portatrici sane, nel secondo donne affette da emofilia.

Malattie genetiche cromosomiche

Il cariotipo umano, maschile e femminile — *Figura 3 – Il cariotipo umano: maschile e femminile.* [Fonte: medicinaonline.co]

Nelle malattie genetiche cromosomiche il normale corredo cromosomico, chiamato cariotipo (Figura 3), risulta alterato. Il cariotipo umano è di norma costituito da 46 cromosomi. In alcuni casi la struttura stessa dei cromosomi è visibilmente modificata. In altri casi, invece, il cariotipo contiene un numero anomalo di cromosomi. Si parla di monosomia, quando manca un cromosoma, e di trisomia, quando un cromosoma è presente in triplice copia. Monosomie e trisomie sono dovute ad errori durante la formazione dei gameti. Si formano così gameti contenenti 22 o 24 cromosomi, anziché 23. Al momento della fecondazione, ci sono perciò 45 o 47 cromosomi. La maggior parte delle monosomie non consente di portare a termine la formazione del feto. Alcune trisomie permettono di portare a termine la gravidanza, ma i bambini che nascono con tali malattie genetiche, presentano dei difetti fisici tanto gravi da morire dopo pochi mesi.

Esempi di malattie cromosomiche

Cariotipo di un caso di trisomia 21 — *Figura 4 – Cariotipo di un individuo con la sindrome di Down.* [Fonte: biopills.net]

La sindrome di Down è una di queste malattie genetiche, che è associata a precise caratteristiche fisiche e a un variabile ritardo mentale. Questa malattia si presenta in soggetti che hanno tre copie del cromosoma 21 (trisomia 21, Figura 4). Diversamente rispetto alle altre trisomie, gli individui affetti da trisomia 21 raggiungono l’età adulta.
La sindrome di Klinefelter è dovuta a un numero anomalo di cromosomi sessuali. Invece della coppia XX o XY, troviamo un cariotipo XXY. Gli individui con questa mutazione sono di sesso maschile, ma sono sterili, in quanto i testicoli non si sviluppano pienamente. Inoltre, questi soggetti sono più alti rispetto alla media.
La sindrome di Turner presenta anch’essa un numero anomalo di cromosomi sessuali. In questo caso c’è un solo cromosoma sessuale, un cromosoma X e i soggetti con questa monosomia sono generalmente femmine poco sviluppate e sterili con un’altezza inferiore alla media.

Fonti

Peter J. Russell, Genetics (1996) IV edition, Harper Collins College Publishers, ISBN 88-7959-098-7
V. Kumar, A.K. Abbas, J.C. Aster, Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (2015) IX edition, Saunders Elsevier Inc., ISBN 978-1-4557-2613-4