Batteri come agenti cancerogeni
La simbiosi fra l’essere umano e il microbiota batterico è, in condizioni normali, un’associazione vantaggiosa per entrambe le controparti. Tuttavia, un’alterazione di questo delicato equilibrio, così come anche l’intrusione dei batteri patogeni nello scenario simbiotico attraverso un’infezione batterica, può costituire un fattore di rischio per l’insorgenza di molte patologie umane, fra cui il cancro.
I batteri sono infatti piccoli microrganismi capaci di attuare una serie di meccanismi per indurre e accrescere le masse tumorali, quali:
- produzione di tossine che disturbano la segnalazione cellulare e interferiscono quindi con la crescita cellulare, provocandone un’anomalia;
- sintesi di enzimi coinvolti nella produzione di potenziali agenti cancerogeni;
- produzione di Quorum-sensing peptides (peptidi responsabili della comunicazione fra cellule batteriche) in grado di stimolare angiogenesi e neurovascolarizzazione. Essi agevolano la proliferazione non solo dei tumori, ma anche delle relative metastasi;
- indebolimento del sistema immunitario, che ostacola la sua vitale funzione nell’attacco delle cellule cancerose;
- innescamento di processi infiammatori che provocano, oltre alla produzione di agenti cancerogeni quali i radicali liberi, nuove divisioni cellulari per il rinnovamento del tessuto infiammato, con possibilità di insorgenza di mutazioni cancerogene.
Un po’ di storia sulla correlazione batteri-cancro…
La teoria dei batteri come possibile fattore di rischio per il cancro ha cominciato a prendere piede nel corso dei primi anni del ventesimo secolo, quando diversi studi dimostrarono alcune correlazioni fra batteri e cancro. Si vide ad esempio che cancro gastrico o colon-rettale e presenza di batteri infiammatori o disbiosi (alterazione della flora batterica) nel tratto gastrointestinale si presentavano spesso in concomitanza, così come carcinoma ed erisipela da Streptococco (infezione acuta della pelle interessante il derma ed i vasi linfatici), o ancora cancro del cavo orale e batteri patogeni del cavo stesso. Alcuni studi dichiarano che ad oggi i tumori causati da microorganismi potrebbero addirittura attestarsi intorno al 10-15%. Ad esempio, si ritiene che Helicobacter pylori sia la quarta causa più comune dello sviluppo del cancro allo stomaco.
Parallelamente, già all’inizio del diciannovesimo secolo, alcuni studiosi notarono un’altra correlazione, ovvero quella fra infezioni batteriche e regressioni dei tumori maligni nei pazienti. Si cominciarono dunque a somministrare batteri inattivati ai malati oncologici e, come previsto, la conseguenza fu un miglioramento della patologia in questi. Negli ultimi decenni diverse ricerche hanno infatti rivelato che questi piccoli esseri viventi potrebbero avere un ruolo terapeutico nei confronti del cancro. È stato dimostrato che alcuni ceppi batterici (ad esempio Escherichia Coli, Clostridia, Bifidobacterium e Salmonella) possono essere usati per colonizzare masse tumorali in vivo e svolgere la loro azione terapeutica direttamente in loco. I batteri infatti riescono a sopravvivere anche in un microambiente “sfavorevole” come quello immunosoppresso ed ipossico del cancro, attraverso la respirazione anaerobica ed i loro classici meccanismi di adattamento all’ambiente, come ad esempio la produzione di spore (forme cellulari che riescono a resistere in ambienti “estremi”).
Batteri come farmaci per il cancro
Ad oggi, si ritiene che i principali modi con cui i batteri producono effetti anti-cancro siano:
- competizione con le cellule cancerose per l’approvvigionamento dei nutrienti, che porta a necrosi delle stesse;
- creazione di cellule tumorali infette con conseguente innescamento della risposta immunitaria ed infiammatoria verso la massa tumorale, che viene riconosciuta come un patogeno;
- produzione di enzimi e tossine che inibiscono la crescita cellulare incontrollata del cancro;
- produzione di biofilm (aggregazioni di microrganismi con funzione difensiva). Essi vanno a ricoprire il tumore, bloccando l’attacco delle sue cellule all’endotelio dei vasi e quindi la diffusione di metastasi.
Oltre a tutti questi effetti diretti, un’altra possibilità emersa da alcuni studi per sfruttare il potere terapeutico dei batteri è quella della creazione di vaccini a base di plasmidi (piccole molecole di DNA batterico, distinte dal DNA cromosomico, capaci di replicarsi in modo indipendente, che trasportano geni non essenziali per le funzioni batteriche, ma che svolgono altre importanti funzioni nel ciclo di vita e crescita), che codificano antigeni capaci di stimolare la risposta immunitaria nei confronti del cancro. Inoltre, i batteri potrebbero anche essere usati come carrier di farmaci antitumorali o addirittura di virus oncolitici (selettivi per le cellule tumorali), sfruttando la loro capacità di bersagliare con grande selettività, grazie alla predilezione nei confronti del microambiente tumorale, sia tumori primari che metastasi.
Vantaggi della terapia batterica nel cancro
Per tutte le ragioni sopra descritte, si ritiene che la terapia batterica potrebbe avere un buon rapporto rischio/beneficio se correttamente combinata con un’opportuna ingegnerizzazione genetica. Questa permetterebbe sia di minimizzare gli effetti collaterali della cura tramite attenuazione della patogenicità propria dei batteri, sia di massimizzare l’efficacia terapeutica. I farmaci antitumorali tradizionali hanno infatti dimostrato di avere molti limiti, come ad esempio quello di agire tramite una tossicità non cellula-specifica, per cui anche le cellule normali (e non solo quelle cancerogene) vengono attaccate, andando a provocare notevoli effetti collaterali nel paziente. Altro limite della terapia oncologica odierna è la farmaco-resistenza: alcune cellule riescono infatti ad attivare riparazioni del DNA, dopo somministrazione dei farmaci citotossici, prevenendo il meccanismo di apoptosi necessario per l’uccisione delle cellule cancerose.
Avvento della batterioterapia
In futuro, un importante fattore da considerare nello sviluppo della batterioterapia sarebbe quello della via di somministrazione: si dovrebbero infatti trovare rivestimenti ottimali per proteggere i batteri dall’ambiente gastrointestinale, e quindi da un basso PH e dalla presenza di enzimi proteolitici, dopo somministrazione orale (via preferibile poiché più facile per il paziente). Si stanno quindi studiando diversi polimeri, sia naturali (ad esempio polisaccaridi, lipidi e proteine derivanti prevalentemente da microbi o alghe), sia artificiali (ad esempio nanoparticelle di oro), per andare ad incapsularli. A questi si aggiungono rivestimenti costruiti a partire da materiale cellulare (ad esempio membrane di globuli rossi o piastrine), che impongono l’utilizzo della via venosa per la somministrazione, ma che hanno il vantaggio di riuscire a eludere l’attivazione della risposta immunitaria da patogeno, facendo facilmente raggiungere il target al batterio.
L’utilizzo di queste vescicole con funzione protettiva per il veicolo dei batteri potrebbe essere sfruttato anche per creare dei veri e propri “pacchetti terapeutici”, contenenti non solo il batterio, ma anche farmaci o virus aggiuntivi con funzione sinergica.
Conclusioni
Vi è un delicato equilibro fra l’uomo e i batteri, che porta questi ultimi a essere a volte un perfetto simbionte, a volte un pericoloso patogeno per l’essere umano. Oltre a ciò, nel corso degli ultimi decenni, l’ipotesi di insignire i batteri anche di una funzione terapeutica per gli umani è stata oggetto di molte ricerche. I batteri infatti potrebbero essere un importante coadiuvante della terapia oncologica tradizionale, per via della loro alta specificità per le cellule tumorali e anche della loro abilità di colonizzarle sfruttandone l’ambiente ipossico. La strada per un possibile avvento della batterioterapia è ancora lunga, ma fino ad oggi sono state raccolte diverse evidenze scientifiche che testimoniano quanto questa potrebbe in futuro diventare una valida opzione per la cura del cancro.
Fonti:
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Crediti immagini:
- Immagine in evidenza: https://www.eurekalert.org/multimedia/700155
- Figura 1: https://www.mdpi.com/2076-2607/7/1/20#
- Figura 2: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320520301454
- Figura 3: https://www.mdpi.com/1999-4923/13/7/940
