Paraccocidioides brasiliensis

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Caratteristiche

Paracoccidioides brasiliensis è un fungo saprofita e parassita che si trova nelle piante e nel suolo, appartiene al phylum degli Ascomiceti e raffigura l’agente eziologico della micosi sistemica più rilevante in America meridionale, ossia la paracoccidioidomicosi (chiamata anche blastomicosi sudamericana e malattia di Lutz-Splendore-de Almeida), una malattia granulomatosa che coinvolge svariati organi come polmoni, cute, linfonodi e mucose.

La scoperta del micete avvenne grazie al fisico, epidemiologo e ricercatore brasiliano Adolfo Lutz, il quale, nel 1908, descrisse una micosi in un paziente che presentava gravi lesioni orali, e constatò che il fungo ricordava Coccidioides immitis dal punto di vista delle dimensioni, anche se la crescita e la riproduzione erano dissimili. Di conseguenza chiamò la malattia micosi pseudococcidioidale. Nel 1912, il microbiologo italiano Alfonso Splendore documentò le caratteristiche cliniche della patologia e la morfologia del fungo nei tessuti e in coltura, e propose il nome Zymonema brasiliense. Infine nel 1930, il fisico italiano Floriano Paulo de Almeida, notando le differenze con C. immitis, introdusse il genere Paracoccidioides.

P. brasiliensis, come anche Blastomyces dermatitidis e Histoplasma capsulatum, è un fungo dimorfo, ovvero cambia la modalità di sviluppo in base alla temperatura: tra 19° C e 28° C cresce sotto forma di muffa (forma saprofitica), mentre tra 35° C e 37° C si trasforma in lievito (forma parassitaria) (Fig. 1).

Figura 1 – P. brasiliensis sotto forma di lievito (A) e muffa (B)
Figura 1 – P. brasiliensis sotto forma di lievito (A) e muffa (B) [https://alchetron.com / Maurimélia Mesquita da Costa and Silvia Helena Marques da Silva, 2014]

I miceti del genere Paracoccidioides, oltre a risiedere nel terreno, vivono in associazione con animali a sangue caldo e sono stati spesso isolati dagli armadilli, che vivono in stretto contatto con il suolo, scavano gallerie e vivono in cunicoli sotterranei; ciò può contribuire alla diffusione delle spore fungine. Altri animali in cui tale micete è stato individuato sono i cani, i pinguini e i bradipi didattili.

Al livello epidemiologico, P. brasiliensis si concentra soprattutto nelle regioni tropicali e sub-tropicali, dal clima umido, del Brasile, della Colombia e del Venezuela (Fig. 2); il Brasile raffigura la nazione con la più alta incidenza annua stimata, in cui si verificano da uno a tre casi per 100.000 abitanti, e un tasso di mortalità stimata di 1,45 morti per milione di abitanti. Le aree endemiche sono calde, con estati afose, inverni secchi, temperature annuali che oscillano tra 17° C e 23° C, e precipitazioni annuali tra 900 e 1800 mm. In aggiunta a ciò, la suscettibilità alla malattia è maggiore nei maschi rispetto alle femmine (15:1), dal momento che gli estrogeni esercitano un’azione protettiva inibendo la conversione del micete da muffa a lievito. Tale differenza non si osserva nei preadolescenti.

In ogni caso, il rischio di infezione è più elevato negli individui che svolgono attività nelle campagne, come gli agricoltori.

Figura 2 – Epidemiologia della paracoccidioidomicosi
Figura 2 – Epidemiologia della paracoccidioidomicosi [Flavio Queiroz-Telles and Dante L. Escuissato, 2011]

Filogenesi

Dominio                              Eukaryota

Regno                                  Fungi

Phylum                                Ascomycota

Classe                                  Eurotiomycetes

Ordine                                 Onygenales

Famiglia                               Ajellomycetaceae

Genere                                 Paracoccidioides

Specie                                  P. brasiliensis

Morfologia

Come abbiamo accennato nella prima parte dell’articolo, P. brasiliensis è dimorfo: a temperatura ambiente assume l’aspetto di un fungo filamentoso distinto da colonie miceliali piccole, irregolari e con ife sottili, ialine e settate che di solito non rilasciano spore; è possibile individuare gli artroconidi e le clamidospore intercalari (Fig. 3A e B). Se i conidi sono presenti, appaiono ovali con la base larga e l’apice rotondo, e sono collocati lungo le ife (Fig. 3B e C).

Figura 3 – Forma miceliale di P. brasiliensis. Nell’immagine A le frecce indicano i conidi; l’immagine C mostra un conidio nella fase precoce di sviluppo di un artroconidio intercalare
Figura 3 – Forma miceliale di P. brasiliensis. Nell’immagine A le frecce indicano i conidi; l’immagine C mostra un conidio nella fase precoce di sviluppo di un artroconidio intercalare [Maurimélia Mesquita da Costa and Silvia Helena Marques da Silva, 2014 / https://alchetron.com / Jéssica Angélica Rezende Gomes, 2017]

A 37° C (la temperatura degli organismi ospiti e degli incubatori per le colture), invece, il micete crea delle colonie di lieviti caratterizzate da cellule sferoidali oppure ovoidale, larghe, di 20-60 μm, dalla parete spessa e ricca di fibre, che si moltiplicano per gemmazione bipolare o multipolare; le cellule figlie circondano la cellula madre generando una struttura che ricorda una ruota di timone (Fig. 1A e Fig. 4A).

Figura 4 – A) P. brasiliensis sotto forma di lievito al microscopio ottico, colorato con il metodo di Grocott-Gomori. B) P. brasiliensis al microscopio elettronico a scansione il cui aspetto ricorda una mina fluttuante
Figura 4 – A) P. brasiliensis sotto forma di lievito al microscopio ottico, colorato con il metodo di Grocott-Gomori. B) P. brasiliensis al microscopio elettronico a scansione il cui aspetto ricorda una mina fluttuante [Flavio Queiroz-Telles and Dante L. Escuissato, 2011]

Le caratteristiche che abbiamo descritto fin’ora riguardano l’aspetto microscopico di P. brasiliensis, passiamo ora alle sembianze macroscopiche: a 25° C le colonie fungine sono filamentose, dalla superficie variabile che può essere coriacea, piatta, raggrinzita, lanosa, cotonosa o glabra (Fig. 5C e D). Il colore va dal crema al marroncino sulla porzione frontale della piastra, mentre è più marrone-giallastro sulla parte posteriore. Le colonie mature raggiungono un diametro di 1 o 2 cm in un lasso di tempo di 2 o 3 settimane

A 37° C le colonie appaiono bianche, ammucchiate, rugose o pieghettate (Fig. 5A e B). La conversione da muffa a lievito avviene su terreni arricchiti come Brain Heart Infusion (BHI) agar e necessita da 10 a 20 giorni di incubazione.

Figura 5 – Aspetto macroscopico di P. brasiliensis. A e B) Colonie lievitiformi cresciute a 37° C. C e D) Colonie miceliali cresciute a temperatura ambiente
Figura 5 – Aspetto macroscopico di P. brasiliensis. A e B) Colonie lievitiformi cresciute a 37° C. C e D) Colonie miceliali cresciute a temperatura ambiente [Flavio Queiroz-Telles and Dante L. Escuissato, 2011 / Maurimélia Mesquita da Costa and Silvia Helena Marques da Silva, 2014 / http://life-worldwide.org / Jéssica Angélica Rezende Gomes, 2017]

Uno sguardo al dimorfismo

Oltre alla temperatura, esistono ulteriori fattori che inducono il passaggio da muffa a lievito e viceversa in P. brasiliensis, ovvero lo stress osmotico e l’assenza di nutrienti (glucosio o amminoacidi). In un articolo del 2018, pubblicato su Clinical Microbiology and Infectious Diseases, i ricercatori coltivarono il fungo nel terreno YPD (estratto di lievito peptone destrosio) a 37° C e a 25° C. Per valutare il mutamento di forma indotto dallo stress osmotico, misero le cellule fungine cresciute a 37° C in un mezzo di coltura sintetico definito (SD), a diversa concentrazione di cloruro di sodio (NaCl), e in uno contenente cloruro di potassio (KCl) o sorbitolo. Invece, per osservare la variazione di forma legata all’esaurimento nutritivo, gli scienziati collocarono le cellule in un terreno SD privo di glucosio e in uno povero di amminoacidi. Dopodiché incubarono i miceti a 25° C e analizzarono la trasformazione al microscopio ottico per 11 giorni.

Gli esperimenti mostrarono che P. brasiliensis non riesce a compiere il passaggio da lievito a muffa a concentrazioni ridotte di NaCl, e che tale transizione è inibita anche dal KCl e dal sorbitolo (Fig. 6). Per quanto concerne il fattore nutrizionale, gli autori notarono che la carenza di glucosio non comprometteva il dimorfismo, mentre la privazione degli amminoacidi bloccava la conversione da lievito a muffa. Tuttavia, in alcune cellule la transizione era iniziata, e ciò suggeriva che la mancanza di amminoacidi comportava un ritardo nel processo (Fig. 7).

Figura 6 – Le cellule di P. brasiliensis riescono ad effettuare la transizione da lievito a muffa in terreno SD (A), ma tale processo è inibito in presenza di NaCl a varie concentrazioni (B, C, D), di KCl (E) e di sorbitolo (F)
Figura 6 – Le cellule di P. brasiliensis riescono ad effettuare la transizione da lievito a muffa in terreno SD (A), ma tale processo è inibito in presenza di NaCl a varie concentrazioni (B, C, D), di KCl (E) e di sorbitolo (F) [Ludmilla H.S. Queiroz et al., 2018]
Figura 7 – La crescita delle cellule fungine in terreno SD senza amminoacidi (D, H) mostra un arresto della conversione da lievito a muffa, che non si verifica in terreno YPD (A, E), in SD (B, F) e in SD privo di glucosio (C, G)
Figura 7 – La crescita delle cellule fungine in terreno SD senza amminoacidi (D, H) mostra un arresto della conversione da lievito a muffa, che non si verifica in terreno YPD (A, E), in SD (B, F) e in SD privo di glucosio (C, G) [Ludmilla H.S. Queiroz et al., 2018]

I risultati ottenuti potrebbero far pensare che le cellule sottoposte a stress osmotico e nutritivo non fossero più vitali. In realtà, tramite la lettura spettrofotometrica alla lunghezza d’onda di 600 nm (OD600) e il saggio colorimetrico con bromuro di 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT), i ricercatori constatarono che la densità cellulare era aumentata, indicando quindi un metabolismo attivo (Fig. 8). La crescita e la sopravvivenza cellulare in condizioni di stress era legata all’impiego di nutrienti immagazzinati durante la coltura iniziale in YPD.

Figura 8 – La lettura spettrofotometrica dimostra una crescita normale delle cellule in condizioni di stress (A). Il saggio con MTT rivela solo una minima diminuzione della vitalità delle cellule sottoposte a stress (B)
Figura 8 – La lettura spettrofotometrica dimostra una crescita normale delle cellule in condizioni di stress (A). Il saggio con MTT rivela solo una minima diminuzione della vitalità delle cellule sottoposte a stress (B) [Ludmilla H.S. Queiroz et al., 2018]

Patogenesi

L’infezione da P. brasiliensis si verifica in seguito all’inalazione dei conidi rilasciati dal fungo presente in natura in forma miceliale; questi raggiungono i polmoni e si convertono nella forma patogena lievitiforme. Nella maggioranza delle situazioni, il contatto con il microorganismo risulta in un’infezione polmonare asintomatica; in alcuni casi si sviluppa una malattia acuta localizzata nell’apparato respiratorio che può guarire spontaneamente, oppure propagarsi ad altri organi e tessuti tra cui linfonodi, membrane mucose, ghiandole surrenali, fegato, milza, midollo osseo e cute.

La paracoccidioidomicosi (PMC) è un’infezione opportunistica insolita che colpisce soprattutto gli individui immunocompetenti, e a volte si verifica nelle persone con il sistema immunitario indebolito (anche se in quelle malate di AIDS l’evento è sporadico). Esistono due tipologie cliniche primarie della blastomicosi sudamericana:

  • La forma acuta/subacuta (giovanile), che normalmente riguarda i bambini e i giovani sotto i 30 anni, e interessa equamente sia maschi che femmine;
  • La forma cronica (adulta), che colpisce le persone adulte tra i 30 e i 60 anni, ed è più frequente negli uomini.

La prima tipologia, che comprende il 3%-5% dei casi, si scatena nel giro di settimane o mesi come malattia disseminata grave, che comporta tassi elevati di mortalità legati al coinvolgimento degli organi del sistema reticolo-endoteliale (linfonodi, fegato, milza e midollo osseo), i quali vanno incontro a ipertrofia. I linfonodi che più comunemente si ingrossano sono quelli ascellari, cervicali (Fig. 9) e inguinali, che sono duri all’inizio per poi diventare drenanti. Anche i linfonodi mesenterici possono gonfiarsi, provocando l’ostruzione delle viscere o una sindrome addominale acuta. In aggiunta a ciò, i pazienti affetti presentano lesioni cutanee, sintomi osteoarticolari, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), della proteina C reattiva (PCR) e delle alfa-2 proteine.  

La seconda forma, che si verifica nel 90% dei casi, richiede un tempo più lungo per svilupparsi (da mesi ad anni) e innesca una malattia polmonare cronica con fibrosi ed enfisema, compromettendo la funzione dei polmoni. Le manifestazioni cliniche includono dispnea, calo ponderale, febbre, tosse, anoressia e debolezza. Se il micete si diffonde in altri organi, arreca svariati tipi di lesioni che interessano specialmente le mucose orale e nasale, e i linfonodi. Le lesioni muco-cutanee possono essere singole o multiple, e appaiono come papule, pustole, ulcere o ulcere incrostate (Fig. 10); se si creano al livello delle mucose faringea e laringea, determinano disfagia (difficoltà nella deglutizione) e odinofagia (dolore e bruciare nella deglutizione). Se si trovano sulle gengive, determinano scialorrea (salivazione intensa). Per quanto riguarda i linfonodi, quelli che stanno in prossimità delle lesioni (regionali) aumentano di volume, diventano necrotici e spurgano materiale necrotico attraverso la pelle.

Figura 9 – Linfoadenopatia cervicale in un uomo di 30 anni affetto da PMC
Figura 9 – Linfoadenopatia cervicale in un uomo di 30 anni affetto da PMC [Cataño and Aguirre, 2013]
Figura 10 – Lesioni muco-cutanee tipiche della PMC
Figura 10 – Lesioni muco-cutanee tipiche della PMC [en.wikipedia.org / botit.botany.wisc.edu]

ci sono situazioni in cui l’infezione si estende al sistema nervoso centrale, conducendo alla neuroparacoccidioidomicosi (neuroPMC). Una review del 2009, pubblicata su Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical, descrive 257 casi di neuroPMC, i cui individui affetti erano per circa il 93% uomini (la cui età media era 43 anni) che lavoravano nelle fattorie. Essi accusavano sintomi come disfunzioni motorie e ipertensione intracranica, e avevano lesioni a livello dei lobi frontale e parietale. Pressappoco la metà dei pazienti morì, quelli che sopravvissero svilupparono complicazioni, in particolare invalidità motoria.

Metodi di identificazione

La diagnosi della PMC consiste nell’esame radiologico dei polmoni, l’osservazione microscopica delle cellule isolate, l’analisi istopatologica, colturale e immunologica. Nella diagnosi differenziale della PMC polmonare, è importante considerare altre infezioni polmonari come l’istoplasmosi, la criptococcosi, la coccidioidomicosi, la blastomicosi, la pneumoconiosi e la tubercolosi.

L’esame radiografico permette di individuare opacità interstiziali (reticolari o nodulari), lesioni alveolari e interstiziali. I risultati dell’indagine mediante radiografia e tomografia computerizzata (Fig. 11) correlano con gli aspetti patologici: l’attenuazione del parenchima polmonare è connesso con infiammazione o fibrosi dei setti alveolari, mentre l’oscuramento degli spazi aerei (dovuti alla sostituzione del gas con cellule, fluidi, proteine e altro materiale) e la presenza di grossi noduli sono associati a essudati infiammatori alveolari acuti, con aree di necrosi e cavitazioni. Piccoli noduli polmonari casuali, invece, combaciano con granulomi. Infine, l’ispessimento dei setti interlobulari raffigura fibrosi o infiltrazione infiammatoria. Nel 10% dei pazienti è possibile vedere un segno dell’atollo, ossia un’area di aumentata attenuazione del parenchima polmonare circondata da un anello più denso (Fig. 11D).

Figura 11 – A e B) Radiografie toraciche anteroposteriori di due pazienti con PMC cronica; la prima mostra l’oscuramento bilaterale degli spazi aerei e infiltrati misti, mentre la seconda rivela la presenza di piccoli noduli che, nel polmone destro, si fondono. C e D) Tomografia computerizzata dei polmoni di due pazienti con PMC cronica; la prima mostra noduli multipli con cavità nel polmone destro, mentre la seconda rivela opacità con un segno dell’atollo nel polmone sinistro
Figura 11 – A e B) Radiografie toraciche anteroposteriori di due pazienti con PMC cronica; la prima mostra l’oscuramento bilaterale degli spazi aerei e infiltrati misti, mentre la seconda rivela la presenza di piccoli noduli che, nel polmone destro, si fondono. C e D) Tomografia computerizzata dei polmoni di due pazienti con PMC cronica; la prima mostra noduli multipli con cavità nel polmone destro, mentre la seconda rivela opacità con un segno dell’atollo nel polmone sinistro [Flavio Queiroz-Telles and Dante L. Escuissato, 2011]

La ricerca del microorganismo mediante osservazione al microscopio ottico si effettua su diversi tipi di campioni (espettorato, bronco-lavaggio alveolare e aspirato linfonodale), su cui è possibile fare il trattamento con idrossido di potassio (KOH) e guardare il vetrino a fresco (Fig. 12A), oppure applicare una colorazione specifica, come il metodo di Grocott-Gomori (Fig. 12B). Questo approccio permette di distinguere le caratteristiche tipiche della forma lievitiforme di P. brasiliensis, cioè una grossa cellula globosa circondata da cellule più piccole; nei campioni a fresco le cellule possono apparire birifrangenti a causa dei mucopolisaccaridi presenti nella parete (Fig. 12A).

Figura 12 – Cellule di P. brasiliensis in un campione di espettorato trattato con KOH (A) e in un campione di aspirato linfonodale colorato con Grocott-Gomori (B)
Figura 12 – Cellule di P. brasiliensis in un campione di espettorato trattato con KOH (A) e in un campione di aspirato linfonodale colorato con Grocott-Gomori (B) [Flavio Queiroz-Telles and Dante L. Escuissato, 2011]

L’esame microscopico può essere eseguito anche su biopsie polmonari o cutanee (istopatologia), che possono essere colorate con Ematossilina-Eosina, reazione PAS (acido periodico di Schiff) o Grocott-Gomori. Nelle sezioni istologiche le cellule fungine sono collocate all’interno di un granuloma, oppure in infiltrati granulomatosi e suppurativi (Fig. 13).

Figura 13 – Istopatologia della PMC in cui si vedono le cellule fungine all’interno dei tessuti. Colorazione con reazione PAS (A) e con Grocott-Gomori (B)
Figura 13 – Istopatologia della PMC in cui si vedono le cellule fungine all’interno dei tessuti. Colorazione con reazione PAS (A) e con Grocott-Gomori (B) [Flavio Queiroz-Telles and Dante L. Escuissato, 2011]

L’esame colturale consiste nel seminare il campione su un terreno specifico e incubarlo a una temperatura precisa, al fine di ottenere una delle due forme del fungo. Per farlo crescere sotto forma di lievito, si impiega il terreno agar sangue e si incuba la piastra a 37° C. Se invece si vuole isolare il micete nella forma miceliale, il mezzo di coltura da adoperare è l’agar Sabouraud Destrosio, e l’incubazione è a temperatura ambiente o a 30° C.

L’identificazione del fungo mediante microscopia diretta e istopatologia raffigura il gold standard della diagnosi della PMC.

Per concludere, parliamo dei metodi immunologici, che consentono di ricercare gli anticorpi anti-Paracoccidioides, vengono impiegate di solito per monitorare la risposta alla terapia e sono utili quando l’esame microbiologico non è fattibile (per esempio nella PMC polmonare cronica in cui i pazienti emettono poco espettorato, il bronco-lavaggio alveolare e la biopsia polmonare risultano negativi). Tra questi abbiamo l’immunodiffusione quantitativa, che è il test più affidabile e idoneo, i saggi immunoenzimatici e l’immunoelettroforesi. Nel 90% dei pazienti che non hanno ancora iniziato la terapia, capita di riscontrare anticorpi specifici contro un antigene di superficie, la glicoproteina gp43 nella reazione di immunodiffusione; è una metodica altamente sensibile e specifica, anche se può dare luogo a una cross-reazione in individui affetti da istoplasmosi.

Terapia

Per il trattamento della PMC, il farmaco standard che si utilizza è l’itraconazolo orale, con un dosaggio di 200 mg al giorno, negli adulti, sia per la forma lieve che per quella moderata, variando però il periodo di somministrazione; 6-9 mesi per la prima, 12-18 per la seconda. Generalmente l’itraconazolo viene combinato con gli antibiotici sulfametossazolo e trimetoprim, il cui dosaggio è rispettivamente di 800-1200 mg ogni 12 ore e 160-240 mg ogni 12 ore. Con questi due farmaci la terapia dura 12 mesi per le forme leggere di PMC e 18-24 mesi per quelle moderate.

Per la malattia grave, invece, il farmaco di scelta è l’amfotericina B, con un dosaggio di 0,5-1 mg/kg al giorno o a giorni alterni. Questo farmaco agisce alterando la permeabilità della membrana delle cellule fungine.

Per la patologia lieve e moderata è possibile ricorrere a un altro farmaco, cioè il voriconazolo, che si è dimostrato avere lo stesso effetto dell’itraconazolo in uno studio pilota svolto in tre ospedali brasiliani dove i pazienti furono sottoposti a terapia orale con i due antifungini per sei mesi. Entrambi erano ben tollerati, provocavano effetti collaterali differenti (cromatopsia, eruzioni cutanee ed emicrania con l’itraconazolo e bradicardia, diarrea e mal di testa col voriconazolo), e il tasso di risposta soddisfacente era 88,6% per il voriconazolo e 94,4% per l’itraconazolo. Inoltre, il vorizonazolo penetra meglio nel sistema nervoso centrale, quindi è più adatto nei casi di neuroPMC. I due farmaci hanno il medesimo meccanismo d’azione, ovvero bloccano la sintesi dell’ergosterolo, uno steroide presente nella membrana cellulare dei funghi.

I pazienti trattati devono essere monitorati durante i primi tre mesi di terapia mediante test sierologici, radiologici e biochimici fino a quando risultano guariti.

Fonti

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