La commercializzazione degli antibiotici nel ventesimo secolo ha segnato una nuova era della medicina moderna. Oggi il numero di batteri resistenti agli antibiotici continua ad aumentare. Nonostante ci siano molti fattori che determinano la resistenza antimicrobica, la diffusione di batteri resistenti agli antibiotici può essere attribuita principalmente all’abuso di questi farmaci e all’assenza di efficaci alternative agli antibiotici in commercio. Questa crisi richiede una collaborazione globale e uno sforzo condiviso per progettare e produrre agenti antimicrobici elettivi che limitino la diffusione di agenti patogeni antibiotico-resistenti. Attualmente la classe dei peptidi antimicrobici è in fase di estesa ricerca clinica. Questo articolo esplorerà i vantaggi e le sfide dei peptidi antimicrobici come agenti terapeutici.
AMPs: AntiMicrobial Peptides
Tali peptidi sono brevi sequenze a base di amminoacidi, strutturate in non più di cento residui amminoacidici con pattern molecolari unici e differenziali. I peptidi antimicrobici sono generalmente classificati in quattro diversi gruppi in base alla loro struttura: α-elicoidale, β-foglietto, esteso e ciclico. E’ stato scoperto che i peptidi antimicrobici sono presenti in tutti i domini della vita, dove spesso svolgono un ruolo importante nell’immunità innata. In organismi eucarioti semplici, come insetti e piante che non hanno un sistema immunitario adattativo, i peptidi antimicrobici sono la difesa primaria contro i microrganismi patogeni. Un vantaggio dei peptidi antimicrobici è il loro esteso campo di azione su bersagli biologici distinti rispetto agli antibiotici tradizionali. Questi peptidi hanno un’applicabilità farmaceutica ad ampio spettro, ma la migliore via di somministrazione riscontrata clinicamente è quella topica.
Meccanismo terapeutico
Gli AMPs interagiscono con le membrane cellulari microbiche, e questa interazione è fortemente influenzata dalla loro composizione lipidica. Essendo le membrane i bersagli primari degli AMPs, è più difficile per i batteri sviluppare resistenza a questi rispetto agli antibiotici convenzionali. Le interazioni di membrana sono mediate da forze elettrostatiche tra AMPs carichi positivamente e le superfici microbiche cariche negativamente (acidi tecoici nella parete cellulare dei batteri Gram-positivi e lipopolisaccaridi nella membrana esterna dei batteri Gram-negativi). Al contrario, lo strato esterno delle membrane eucariotiche è composto da fosfatidilcolina zwitterionica e sfingomielina, che sfavoriscono l’interazione con l’AMP a causa della loro carica neutra a pH fisiologico. In base alla loro modalità di azione, gli AMP si dividono in “peptidi ad azione di membrana”, che destabilizzano e rompono le membrane batteriche, e “peptidi ad azione non di membrana”, che sono in grado di traslocare attraverso le membrane e destabilizzare le funzioni cellulari batteriche.
Applicazione terapeutica dei peptidi antimicrobici: un esempio clinico
Non vi è alcuna sovrapposizione significativa nei meccanismi terapeutici tra AMP e antibiotico: un esempio è lo Staphylococcus aureus, patogeno Gram-positivo resistente alla Meticillina o MRSA. In passato le infezioni di questo batterio venivano trattate con la Meticillina, un antibiotico beta-lattamico resistente alla Penicillinasi, sintetizzato per la prima volta nel 1960 a causa della diffusione di batteri resistenti alla Penicillina. Questo esempio è rappresentativo della naturale evoluzione dell’antibiotico che ha portato alla selezione del ceppo nosocomiale moderno più diffuso di S. aureus: MRSA. Molti AMPs scoperti nell’ultimo decennio potrebbero essere una soluzione per evitare le infezioni da MRSA con minori rischi di resistenza. I peptidi antimicrobici, avendo spesso come target la membrana cellulare, non mostrano alcuna sovrapposizione nel meccanismo d’azione e non si osserva resistenza crociata.
Alternativa agli antibiotici nella lotta alla multi-resistenza microbica
Considerando che i peptidi antimicrobici hanno una potente attività contro gli organismi multiresistenti, potrebbero essere usati per trattare il numero crescente di infezioni resistenti agli antibiotici. Inoltre, la capacità di un singolo AMP di agire attraverso molteplici meccanismi e percorsi cellulari distinti, non solo aumenta il suo effetto antimicrobico, ma diminuisce anche la propensione alla resistenza. Una molecola terapeutica che agisce attraverso più vie di azione riduce esponenzialmente la probabilità che i batteri possano acquisire più mutazioni contemporaneamente. Inoltre, poiché molti peptidi antimicrobici agiscono su componenti evolutivamente conservati della membrana cellulare, i batteri devono ridisegnare completamente la struttura delle loro membrane cellulari. Ciò richiede più mutazioni simultanee per un periodo di tempo prolungato. Di conseguenza, queste considerazioni consolidano l’ipotesi che vi sia una bassissima possibilità per i microrganismi di sviluppare un nuovo meccanismo di resistenza ai peptidi antimicrobici.
Conclusione
Gli AMP possono essere considerati piccole molecole terapeutiche non convenzionali che hanno suscitato grande interesse negli ultimi anni a causa del loro potenziale promettente, in quanto possono essere utilizzati come approcci complementari o alternativi agli antibiotici per il trattamento delle infezioni microbiche. Perciò i peptidi antimicrobici mostrano numerosi vantaggi rispetto agli antibiotici usati convenzionalmente grazie alla loro potenza e rapidità di azione antimicrobica, all’attività ad ampio spettro, alle diverse fonti disponibili in natura, alla mancanza di rapido sviluppo di resistenza e al basso accumulo nei tessuti. Inoltre, gli AMP mostrano anche attività immunomodulanti, antiossidanti e antinfiammatorie e, per questo motivo, i ricercatori stanno dedicando notevoli sforzi per implementare l’uso degli AMP come farmaci disponibili in commercio.
Fonti
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32987946/
- Browne K, Chakraborty S, Chen R, Willcox MD, Black DS, Walsh WR, Kumar N. A New Era of Antibiotics: The Clinical Potential of Antimicrobial Peptides. Int J Mol Sci. 2020 Sep 24;21(19):7047. doi: 10.3390/ijms21197047. PMID: 32987946; PMCID: PMC7582481 . [Figura 1]
- https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8238046/
- Moretta A, Scieuzo C, Petrone AM, et al. Antimicrobial Peptides: A New Hope in Biomedical and Pharmaceutical Fields. Front Cell Infect Microbiol. 2021;11:668632. Published 2021 Jun 14. doi:10.3389/fcimb.2021.668632 . [Figura 2,3,4]
