Molti studi mostrano un uso inappropriato di questi farmaci. I gastroprotettori sono spesso sovra prescritti, soprattutto nei pazienti che assumono farmaci antiaggreganti piastrinici o antinfiammatori non steroidei, o in quelli con dispepsia funzionale. Nei pazienti che assumono FANS/ASA, gli IPP (Inibitori Pompa Protonica) sono indicati solo in presenza di specifici fattori di rischio. Nei pazienti con dispepsia funzionale simile a un’ulcera, questi farmaci dovrebbero essere evitati a meno che non venga eseguita un’endoscopia.
Quale potrebbe essere uno dei fattori di rischio per l’uso di inibitori della pompa protonica?
Uno studio statunitense ha analizzato 25.000 pazienti con carenza di vitamina B12 tra il 2007 e il 2011, confrontandoli con 185.000 pazienti sani. I risultati hanno mostrato che la carenza di vitamina B12 era più comune nei pazienti in trattamento da più di due anni con IPP, soprattutto nelle donne e nei pazienti più giovani in trattamento ad alte dosi. Lo studio suggerisce di utilizzare questi farmaci solo quando necessario, alla dose efficace più bassa e per la durata più breve, con misurazioni regolari del livello di vitamina B12 nei gruppi a rischio per una diagnosi precoce.
Innanzitutto definiamo cosa sono e a cosa servono questi medicinali
Gli Inibitori della Pompa Protonica sono ampiamente prescritti per l’ulcera peptica e il reflusso gastroesofageo grazie alla loro efficace inibizione della secrezione acida. Hanno un profilo di sicurezza favorevole, che ne aumenta l’uso nei trattamenti a lungo termine. In Italia, il rimborso è regolato dalla Nota 1 dell’AIFA. Gli IPP sono utilizzati anche off-label grazie alla buona tollerabilità e agli elevati tassi di prescrizione che superano le frequenze stimate.
Quali sono gli effetti indesiderati di questi farmaci?
Gli IPP sono generalmente considerati sicuri per l’uso cronico, ma esistono problemi di sicurezza e potenziali effetti collaterali per l’uso a lungo termine. L’uso a breve termine è associato a disturbi reversibili come nausea e mal di testa. L’uso a lungo termine può provocare alterazioni della mucosa gastrica, inibizione dell’assorbimento delle sostanze e alterazione del comportamento della microflora. Studi osservazionali suggeriscono un possibile legame tra l’uso di IPP ed eventi avversi gravi. L’American Gastroenterological Association raccomanda cautela e buona pratica clinica. Alcuni studi hanno collegato l’uso di IPP a un moderato aumento del rischio di fratture dell’anca, della colonna vertebrale e di tutti i siti, con un rischio simile per l’uso a breve e a lungo termine. L’FDA ha emesso un’avvertenza sul rischio di fratture ad alte dosi e per l’uso a lungo termine, raccomandando cautela, soprattutto per i pazienti anziani.
Cosa possono causare le terapie durature?
I medici prescrivono sempre più spesso gli inibitori della pompa protonica (IPP) per periodi più lunghi, ma l’uso a lungo termine può comportare dei rischi. Gli studi mostrano collegamenti con lo sviluppo di tumori, carenze di micronutrienti e impatti negativi sulla funzione scheletrica, urinaria, nervosa e cardiovascolare. L’uso a lungo termine degli IPP influisce sul funzionamento dell’organismo e la loro prescrizione deve essere valutata con attenzione; sono inoltre necessarie ulteriori ricerche sui farmaci da banco.
Quali sono rischi più diffusi per la salute umana?
Classificazione degli effetti che potrebbero svilupparsi nelle cure a lungo termine:
Cambiamenti della mucosa:
l’uso di IPP porta a cambiamenti come polipi iperplastici, cisti della ghiandola fundica, mucosa simile a un ciottolo, lesioni bianche e piatte e macchie nere. La riduzione della produzione di acido gastrico causa un aumento della secrezione di gastrina, con conseguente ingrossamento e protrusione delle cellule parietali. Le ghiandole gastriche formano polipi, (questi cambiamenti si verificano tra gli 8 e i 60 mesi dopo l’inizio dell’uso degli IPP) che diminuiscono dopo la sospensione degli IPP. I polipi iperplastici si formano con l’iperplasia dell’epitelio foveolare, guidata dai recettori della gastrina e dai fattori di crescita.
Cancro allo stomaco:
è uno dei principali tumori a livello mondiale con un possibile legame con la terapia con inibitori della pompa protonica, che aumenta il rischio fino all’80%. Gli IPP alterano lo stomaco, causando ipergastrinemia, iperplasia, crescita batterica e atrofia della mucosa, che possono portare alla carcinogenesi. Gli studi sugli animali confermano l’ipotesi, ma le osservazioni sull’uomo sono controverse. Gli IPP bloccano la secrezione acida gastrica, inducendo un eccesso di gastrina e una sovrastimolazione delle cellule enterocromaffini, potenzialmente causa di tumori neuroendocrini. Bassi livelli di acido gastrico possono favorire la crescita batterica e la gastrite cronica atrofica, producendo agenti cancerogeni.
Carenza di vitamina B12:
viene assorbita nell’intestino tenue, ma deve essere preparata nello stomaco, liberandosi dalle proteine e legandosi ai fattori intrinseci con l’acido gastrico e la pepsina. Gli inibitori della pompa protonica riducono la produzione di acidi gastrici, rendendo inefficiente l’assorbimento e portando a una carenza di vitamina B12. L’uso cronico di IPP può ridurre i livelli di vitamina B12, con un rischio del 65% dopo due anni. I pazienti anziani in trattamento con IPP devono tenere sotto controllo i livelli di vitamina B12 e, in caso di carenza, devono essere trattati con cianocobalamina (vitamina B12).
Carenze di Ferro e Magnesio:
gli inibitori della pompa protonica possono diminuire i livelli di magnesio e ferro a causa di un alterato assorbimento. Un microbiota intestinale compromesso e un pH gastrico alterato possono contribuire a questo effetto. Il meccanismo non è chiaro, ma gli IPP possono influenzare recettori specifici nell’intestino tenue coinvolti nell’assorbimento del magnesio. Il ferro deve essere ossidato nello stomaco per essere assorbito (il ferro ferrico (Fe3+) si deve ossidare nello stomaco in ferro (Fe2+)), cosa che può essere ostacolata dagli IPP, con conseguente anemia da carenza di ferro.
Carenza di calcio e rischio di fratture:
l’uso prolungato di inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio di fratture a causa del ridotto assorbimento di calcio e del potenziale squilibrio tra osteoblasti e osteoclasti. Gli IPP aumentano il pH dello stomaco, inibendo l’assorbimento del calcio, a differenza degli H2-bloccanti. Studi in vitro suggeriscono che gli IPP alterino le funzioni degli osteoclasti, purtroppo, non è stata trovata alcuna conferma nelle osservazioni sull’uomo. L’ormone paratiroideo, un altro induttore del riassorbimento osseo, può essere influenzato dall’inibizione della secrezione di somatostatina da parte degli IPP.
Danno renale:
i pazienti che assumono ACE-inibitori hanno un rischio maggiore di sviluppare una malattia renale cronica e una malattia renale allo stadio terminale. L’effetto avverso più comune è il danno renale acuto, che può evolvere in nefrite interstiziale acuta. L’uso a lungo termine può portare a ipomagnesemia, fibrosi renale e danno renale cronico. Si consiglia cautela nei pazienti anziani, in quelli che assumono il farmaco per un periodo prolungato e in quelli con malattie renali preesistenti. Il monitoraggio della funzionalità renale è essenziale e l’interruzione del farmaco può essere necessaria se viene rilevato un danno.
Altre complicanze a danno dei reni:
l’esposizione prolungata agli inibitori di pompa protonica (IPP) può aumentare il rischio di malattia renale cronica (IRC) e di progressione verso l’insufficienza renale allo stadio terminale (ESRF). Studi condotti su due coorti di oltre 10.000 soggetti hanno riscontrato un aumento degli HR per la IRC, con un rischio maggiore nei soggetti in trattamento con IPP a doppia dose. Uno studio separato su 173.321 casi trattati con inibitori di pompa protonica per 5 anni ha osservato un rischio maggiore di IRC rispetto alla terapia con antagonisti del recettore H2.
Rischio cardiovascolare:
le persone affette da malattie cardiovascolari assumono gli inibitori della pompa protonica per prevenire il sanguinamento gastrointestinale causato dagli anticoagulanti. L’uso prolungato di IPP può aumentare il rischio cardiovascolare, in particolare nelle persone di età superiore ai 65 anni. I gastroprotettori possono ridurre la sintesi di ossido nitrico, accelerare l’invecchiamento vascolare e intensificare lo stress ossidativo. L’FDA aveva messo in guardia sulle potenziali interazioni IPP-clopidogrel, ma studi successivi indicano che l’aumento del rischio è dovuto agli stessi IPP. Lo studio COGENT suggerisce che gli ACE-inibitori possono causare ipomagnesemia, con conseguente danno renale. È essenziale monitorare la funzione renale e prendere in considerazione una terapia steroidea. Gli antagonisti dei recettori H2 possono essere una scelta migliore.
Demenza:
recenti ricerche suggeriscono che gli inibitori della pompa protonica possono influenzare l’insorgenza dei disturbi cognitivi, anche se studi osservazionali necessitano di studi randomizzati per essere confermati. Gli IPP possono bloccare l’acidificazione dei lisosomi, rendendoli meno efficaci nel rimuovere la beta-amiloide e altre neurotossine. Inoltre, la diminuzione dei livelli di vitamina B12 può contribuire alla malattia di Alzheimer attraverso la riduzione della sintesi del DNA e l’aumento dei livelli di omocisteina, compromettendo la funzione cognitiva.
Infezioni:
gli inibitori della pompa protonica sono stati collegati a un aumento del rischio di infezioni intestinali ed extraintestinali, tra cui Clostridium difficile, Campylobacter e Salmonella. Gli IPP aumentano il pH gastrico, consentendo ai batteri resistenti di sopravvivere e colonizzare l’intestino, e influenzano anche i meccanismi di difesa naturali. Alcuni studi hanno dimostrato un’associazione tra l’uso di IPP e le infezioni, tra cui SIBO, peritonite e polmonite. Inoltre, gli IPP possono aumentare la probabilità di contrarre il COVID-19 a causa del legame del virus con i recettori ACE-2 nell’intestino. I probiotici contenenti alcuni ceppi, come Lactobacillus reuteri, L. rhamnosus o L. pentosus, possono contribuire a mitigare questi effetti regolando il microbiota intestinale.
Polmonite:
gli studi sugli IPP e l’aumento del rischio di polmonite comunitaria mostrano risultati incoerenti. Alcuni studi osservazionali hanno riportato un aumento del rischio, in particolare nei pazienti anziani, mentre altri non hanno confermato questi risultati. Uno studio caso-controllo non ha rilevato alcun legame tra gli IPP o i bloccanti dei recettori H2 e la polmonite. Tuttavia, una meta-analisi di 26 studi ha rilevato un rischio significativo di polmonite correlato alla terapia con IPP, con un aumento del rischio durante il primo mese di trattamento, indipendentemente dalla dose o dall’età, e associato all’ospedalizzazione per polmonite acquisita in comunità. I meccanismi alla base di questa associazione rimangono poco chiari.
Diabete:
l’uso prolungato di gastroprotettori può aumentare il rischio di sviluppare il diabete del 24%. I cambiamenti nel microbiota intestinale, il danno epiteliale e l’alterazione della secrezione di insulina e glucagone possono contribuire a questo rischio. Gli IPP possono anche influire sulla regolazione del glucosio riducendo la produzione di IGF-1, attivando il recettore nucleare del pregnano X e provocando ipergastrinemia. Inoltre, l’ipomagnesemia causata dagli IPP può portare all’insulino-resistenza. Sebbene alcuni studi suggeriscano un impatto benefico sui livelli di glucosio, l’evidenza generale suggerisce un effetto sfavorevole sul metabolismo diabetico. È essenziale monitorare i pazienti che assumono IPP, soprattutto quelli con fattori di rischio per il diabete, per verificare i potenziali effetti avversi.
Conclusioni
Per quanto riguarda i farmaci gastroprotettori, essi hanno determinato un’evoluzione nel trattamento dei disturbi gastrointestinali e sono oggi farmaci indispensabili da portare sempre con sé. Tuttavia, è anche vero che un uso eccessivo di questi farmaci può portare in alcune persone a condizioni causate da un uso eccessivo di IPP. È quindi consigliabile consultare un medico prima di assumere o acquistare qualsiasi farmaco.
Fonti
- https://www.medicitalia.it/blog/gastroenterologia-e-endoscopia-digestiva/4654-omeprazolo-attenzione-alla-carenza-di-vitamina-b-12.html
- Francesco Cipollini; I RISCHI DELLA TERAPIA A LUNGO TERMINE CON I FARMACI INIBITORI DI POMPA PROTONICA: QUALI EVIDENZE?; FADOI – Società Scientifica di Medicina Interna; Rielaborazione editoriale: Giuliano Pinna; 10/07/2020
- Riccardo Scoglio, Alessandra Belvedere; PROFILO DI SICUREZZA DEGLI INIBITORI DI POMPA PROTONICA Safety of proton pump inhibitors; Società Italiana di Medicina Generale e delle Cure Primarie (SIMG), Messina, Italy, 2018.
- DRYGAŁA, Zuzanna, WYRWAŁ, Julia, KRASUSKA, Martyna, NOWAK, ET ALL; he consequences of long-term therapy with proton pump inhibitors; Journal of Education, Health and Sport; ISSN 2391-8306; 16.01.2024; Polonia.
Crediti Immagini
