Babesia divergens

Babesia divergens è un protozoo parassita, che infetta i globuli rossi ed è trasmesso dalla zecca dura Ixodes ricinus (Figura 1), la stessa che trasmette anche la malattia di Lyme e l’ehrlichiosi granulocitica. È principalmente un parassita dei bovini, in cui è l’agente infettivo responsabile della Babesiosi bovina in Europa, una malattia che colpisce in modo significativo gli allevamenti. Può infettare anche gli esseri umani e provocare una pericolosa zoonosi.

Caratteristiche

Diversamente da Plasmodium spp., gli stadi del ciclo vitale di B. divergens non si sviluppano simultaneamente, cosicché in uno striscio di sangue è possibile osservare svariati stadi. Il ciclo vitale del parassita (Figura 2) comprende:

• un tipo di divisione cellulare asessuata, chiamata merogonia,
• una riproduzione sessuata, la gamogonia,
• il terzo tipo di riproduzione, è la sporogonia, un altro tipo di riproduzione asessuata,
• inoltre, nel corso dell’evoluzione questi parassiti hanno sviluppato delle nuove strategie per sopravvivere e diffondersi all’interno dei corpi delle zecche.

Ciclo vitale del parassita Babesia divergens

Merogonia

Quando la zecca si nutre, attaccata alla pelle dell’ospite vertebrato, gli sporozoiti del parassita ne invadono il sangue, penetrando nei globuli rossi. Qui gli sporozoiti si trasformano in trofozoiti che poi si dividono successive volte per merogonia, in due merozoiti uguali. I merozoiti quindi escono dai globuli rossi per andare a infettare altri globuli rossi. Per compiere la riproduzione sessuata, i trofozoiti sempre all’interno dei globuli rossi, devono prima trasformarsi in gametociti, che continuino il loro sviluppo solo dopo che i globuli rossi siano stati ingeriti da una zecca.

Gamogonia

A questo punto, all’interno della zecca, i globuli rossi vengono digeriti e i gametociti attraverso una divisione cellulare multipla chiamata schizogonia, producono i gameti, che per la loro forma sono chiamati anche “corpi radiati” (in inglese “ray bodies“; in tedesco “Strahlenkörper“). Dalla fusione di due gameti si crea uno zigote dotato di motilità chiamato oocinete. L’oocinete attraversa il rivestimento dell’intestino medio della zecca e invade le cellule del sottostante epitelio. All’interno di queste cellule, l’oocinete va incontro a meiosi generando altre forme ancora diverse del parassita: i cineti.

Sporogonia

Questi cineti primari, grazie ai fluidi corporei della zecca, raggiungono i vari tessuti periferici, tra cui anche le cellule degli ovari. I cineti primari, all’interno delle cellule, mediante schizogonia, danno origine ai cineti secondari, che a loro volta infettano le ghiandole salivari delle zecche. All’interno delle cellule delle ghiandole salivari, i cineti si traformano in un sincizio chiamato sporoblasto, che quando la zecca si nutre di sangue, produce e libera continuamente nuovi sporozoiti i quali vengono iniettati nel circolo sanguigno dell’ospite vertebrato.

Trasmissione trans-stadiale e transovarica

Poiché le zecche si nutrono una sola volta per ciascuno stadio larvale, i parassiti del genere Babesia hanno sviluppato l’abilità di sopravvivere durante i vari processi di muta. Lo sporoblasto rimane dormiente durante i processi di muta dell’ospite. Questa caratteristica è chiamata trasmissione trans-stadiale. B. divergens nelle zecche può anche propagarsi da una generazione alla successiva. Attraverso la trasmissione transovarica, i cineti passano dalle cellule degli ovari alle uova, permettendo così al parassita di propagarsi da una singola zecca madre a migliaia dei suoi figli. Questo tipo di propagazione è considerato un’eccezione all’interno del phylum Apicomplexa e in questo raggruppamento tassonomico è praticato soltanto dal gruppo delle Babesia sensu stricto che comprende B. divergens. La trasmissione transovarica permette al parassita di avere nelle zecche, oltre che l’ospite definitivo, anche un ospite serbatoio quando manca l’ospite temporaneo, cioè il vertebrato.

Filogenesi

Morfologia strutturale

Al microscopio ottico

Dal punto di vista morfologico, il genere Babesia si suddivide in grandi e piccole babesie. B. divergens, con i suoi 1,5 μm × 0,4 μm, fa parte delle piccole babesie e assume diverse forme all’interno dei globuli rossi (Figura 4). I trofozoiti ad anello, simili a quelli di Plasmodium falciparum, sono rotondi oppure ovali e contengono centralmente dei vacuoli non colorabili circondati da un citoplasma, che si colora in toni chiari, e un nucleo più scuro collocato in periferia. I trofozoiti piriformi, cioè a forma di pera, si possono osservare sia singolarmente che in coppia, tenuti insieme attraverso le punte. In questo caso, l’angolo compreso tra i due trofozoiti è maggiore rispetto a qualsiasi altra specie del genere Babesia. Questa forma conferisce al parassita un aspetto divergente, per il quale B. divergens deve il suo nome.

La frequenza di ogni stadio vitale è determinata dalla velocità di replicazione del parassita. Si osservano forme filamentose o amorfe soltanto ad altissimi livelli di parassitemia (parassiti nel sangue), e si ritiene che esse siano forme degenerate. La forma e la posizione dei merozoiti, all’interno degli globuli rossi, dipendono dalla specie ospite. Per esempio, nei bovini, i merozoiti si trovano prevalentemente nella zona periferica dei globuli rossi. È da notare il fatto che maggiori sono le dimensioni del globulo rosso ospite, e maggiori sono le dimensioni del merozoite. I trofozoiti, singoli, in coppia o quadrupli, esibiscono solitamente una caratteristica forma rotonda, con l’eccezione di quelli piriformi. La forma a croce maltese, chiamata anche tetrade, dovuta a quattro trofozoiti piriformi uniti per le punte, in generale non si osserva negli strisci di sangue bovino, ma è invece abbastanza comune e diagnostica in quelli di sangue umano.

Al microscopio elettronico

Le più moderne tecniche si osservazione microscopica (Figura 5) abbinate alla tomografia a raggi X, hanno permesso di rivelare le complesse strutture interne delle forme di B. divergens, che si possono ritrovare nel sangue. Ognuno di questi stadi vitali, ha forma e strutture caratteristiche. Per esempio i merozoiti, che fuoriescono dai globuli rossi, sono cellule di forma ellissoidale con il complesso apicale situato a un’estremità.

Nelle cellule del parassita sono distinguibili alcuni organuli:

• Un mitocondrio di forma allungata di 1-2 μm.
• Il nucleo, che con i suoi 700 nm, occupa la maggior parte del volume interno del parassita.
• Vacuoli vuoti o contenenti emoglobina, racchiusi da una singola membrana, che sono ciò che rimane dalle invaginazioni del citoplasma del globulo rosso, che si formano quando il parassita ne penetra la membrana cellulare.
• È presente un caratteristico plastidio, chiamato apicoplasto, di circa 300 nm di diametro, delimitato da 4 membrane sovrapposte.
• Internamente alla membrana cellulare, vicino al reticolo endoplasmatico e all’apparato di Golgi, è situato il complesso di membrana interno, una struttura a cisterne racchiuse da una doppia membrana, che serve a dare forma e consistenza alle cellule del parassita.
• Una delle interruzioni del complesso di membrana interno si trova in corrispondenza del complesso apicale. I complessi apicali di Babesia sono meno sviluppati rispetto a quelli degli altri Apicomplexa. L’apice del parassita è collegato a 2 o 3 roptrie di forma clavata. Inoltre, ci sono numerose altre vescicole più piccole di forma allungata chiamate micronemi, distribuite tra il complesso apicale e il nucleo.
• I granuli densi o corpi sferici; nei trofozoiti rotondi sono situati su un lato, mentre nei trofozoiti piriformi e nei merozoiti si trovano vicini al complesso apicale.

Patogenesi

Le babesiosi rappresentano a livello sistemico gli effetti provocati dalla continua invasione e distruzione di globuli rossi. I merozoiti riconoscono i globuli rossi grazie ad alcune proteine situate sulla loro superficie esterna. Tra queste proteine, Bd37 è implicata nei processi di adesione e ingresso del merozoite nel globulo rosso. La babesiosi bovina ha un alto impatto economico sul settore dell’allevamento, poiché infetta 500 milioni di bovini infettati ogni anno. Gli esseri umani invece, sono solo ospiti accidentali di B. divergens. Nonostante la babesiosi umana sia una malattia rara, essa ha quasi sempre un esito fatale, se non è trattata tempestivamente. Per il suo potenziale zoonotico, il rischio di mortalità per l’essere umano è indicato come un 40%.

Le babesiosi possono essere asintomatiche o severe, a seconda dello stato immunitario dell’ospite. Nei pazienti debilitati o ai quali è stata asportata la milza, la malattia risulta essere più grave, a volte anche con esito fatale. I sintomi più frequenti sono simili a quelli di un’influenza, con febbre remittente, cioè con temperatura variabile, ma sempre al di sopra della soglia dei 37°C nell’uomo. A questi sintomi si accompagnano: anoressia (perdita dell’appetito), anemia (anomala diminuzione del numero di globuli rossi) e emoglobinuria (anomala presenza di emoglobina nelle urine) dovute all’emolisi (distruzione dei globuli rossi).

Metodi di identificazione

La diagnosi si basa sull’identificazione del parassita su strisci di sangue trattati con la colorazione di Giemsa o sul rilevamento del suo DNA attraverso la PCR (reazione a catena della DNA polimerasi). Per la ricerca e gli studi epidemiologici si eseguono anche test sierologici, per evidenziare la presenza di anticorpi prodotti contro il parassita.

Terapia

La babesiosi bovina viene curata con farmaci specifici per Babesia (ad esempio, Imidocarb dipropionato), mentre una combinazione di antimalarici e antibiotici (come ad esempio, clindamicina con chinino oppure, molto efficace, atovaquone con azitromicina) è l’unico trattamento disponibile per gli esseri umani. A tutt’oggi nessun trattamento specifico per B. divergens è stato approvato per l’uso clinico nell’uomo. Nei pazienti immunodepressi la necessità di trattamenti prolungati, può provocare l’insorgere di resistenze ai farmaci le quali determinano stati di malattia ricorrenti e infezioni croniche. Contro le babesiosi più gravi si raccomanda il trattamento con la combinazione di clindamicina e chinino, anche se questa terapia è spesso accompagnata da effetti tossici.

Fonti

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• Dictionnaire médical de l’Académie de Médecine – https://www.academie-medecine.fr/le-dictionnaire/index.php?q=Babesia+divergens

Crediti Immagini:

• Immagine in evidenza: https://www.neomedinstitute.com/assets/images/primary/81-0.shutterstock_1556256869.jpg
• Figura 1: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ixodes.ricinus.searching.jpg#/media/File:Ixodes.ricinus.searching.jpg
• Figura 2: https://www.cell.com/cms/10.1016/j.pt.2023.11.008/asset/838782dd-fd2a-4f3f-945e-47069a9ac11a/main.assets/fx1_lrg.jpg
• Figura 3: https://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S0020751918302480-gr1.jpg
• Figura 4: https://www.researchgate.net/profile/Andy-Alhassan/publication/249322238/figure/fig1/AS:298402513473536@1448156111264/Different-forms-of-Babesia-divergens-in-human-RBCs-as-seen-on-a-Giemsa-stained-smear-from.png
• Figura 5: https://www.cell.com/cms/10.1016/j.pt.2023.11.008/asset/5b2194c4-59aa-4e17-82df-b05a58c653d2/main.assets/fx2_lrg.jpg